TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR

TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR

TRATAMENTUL CLASIC

Ghidul ESMO ofera recomandari minime pentru diagnosticul, tratamentul si urmarirea pacientilor cu cancer mamar primar. Conform cu aceste standarde este ghidat tratamentul specific oncologic in tarile afiliate Societatii Europene de Oncologie. [329]

1.1. TRAMENTUL CHIRURGICAL

Pentru carcinoamele invazive si non invazive cand tumora este operabila, prima secventa de tratament o reprezinta chirurgia cu cele 2 variante: mastectomie radicala si interventie conservatoare, ambele asociate cu disectia axilara.[233,239,241] Tehnica ganglionului santinela poate fi utilizata in centrele cu experienta documentata si acuratetea executiei.[206,210,215] Contrindicatii pentru interventiile conservatoare sunt : tumorile multicentrice, marimea tumorii peste 3-4 cm, absenta marginilor libere de rezectie,mastita carcinomatoasa [169, 229,240, 244,246]

1.2. CHIMIOTERAPIA CANCERULUI

Chimioterapia preoperatorie sistemica denumita si neoadjuvanta este indicata pentru formele de cancer mamar avansat inoperabil.(T4, N2-3) si ca alternativa pentru formele operabile, dar la care se tinde spre interventii limitate, conservatorii.[151]

Chimioterapia postoperatorie sistemica denumita si adjuvanta este adaptata fiecarui caz individual punand in balanta beneficiul potential, efectele adverse si nu in ultimul rand preferinta pacientei. Utilizand stadializarea clinica, rezultatul histopatologic si cel imunohistochimic au fost definite 2 grupe de risc tabel 11

RISC Marimea T ER/PR Grading / varsta Comentarii

Risc scazut <2cm + 1 >35 Toti factorii pot fi prezenti

Risc crescut >2cm 2-3 - 2-3 <35 Cel putin un factor prezent

Tabel 8 [329]

Regimurile pe baza de antracicline s-au dovedit superioare ca eficacitate fata de regimul nonantraciclinic CMF utilizate in chimioterapia adjuvanta Pentru pacientele cu receptori hormonali pozitivi 4 cicluri sunt recomandate AC sau 6 cicluri CMF.[117,162] Absenta receptorilor hormonali expune la un risc crescut de recurenta si este recomandata chimioterapia prelungita : 4 cicluri cu antracicline urmate de 4 cicluri cu taxani.[329]

1.3. RADIOTERAPIA

Radioterapia sanului este recomandata obligatoriu dupa orice tip de interventie conservatoare. [332,346,347] Dupa interventiile radicale radioterapia este recomandata la pacientii cu mai mult de 3 ggl. Axilari invadati tumorali si pentru tumorile T3,T4 cu N+[151,300]

Nod Negativ Tratament

Risc scazut, raspuns endocrin Tamoxifen

Risc crescut, raspuns endocrin : Chimioterapie

-Premenopauza ablatie ovariana-tamoxifen

sau

Chimioterapie-tamoxifen

Sau

Ablatie ovariana

-Postmenopauza tamoxifen

sau

chimioterapie-tamoxifen

Risc crescut, non-raspuns endocrin

- Premenopauza chimioterapie

-Postmenopauza chimioterapie

Nod pozitiv

Raspuns endocrin

-Premenopauza chimioterapie-tamoxifen

+/- ablatie ovariana

-Postmenopauza chimioterapie-tamoxifen

sau

tamoxifen

Non-raspuns endocrin chimioterapie

-Premenopauza chimioterapie

-Postmenopauza

Tabel 9 Sinteza recomandarilor ESMO privind tratamentele standard in cancerul mamar

2. IMUNOTERAPIA CANCERULUI

Procesele complexe ale cancerizarii, invaziei si progresiei tumorale sunt influentate atat de proprietatile intrinseci ale celulelor tumorale cat si de factorii de micromediu in care se dezvolta tumora. In cancerul mamar aceste procese complexe sunt posibile prin interactiunile reciproce intre celulele tumorale care formeaza "structura aberanta" si celulele inflamatorii, citokine si chemokine care formeaza structura normala.

2.1.TERAPII MOLECULARE CARE TINTESC ELEMENTELE MICROMEDIULUI

Micromediul in care cancerul se dezvolta este adeseori privit ca un spectator inocent in care se produce expansiunea clonala si dobandirea caracteristicilor maligne ale celulelor tumorale. In mod clasic, functia majora a micromediului in care apare tumora este aceea de a suprima cancerul, iar perturbarea echilibrului acesteia favorizeaza dezvoltarea tumorii maligne. Cercetarile recente au aratat ca functia micromediului tumoral este duala si implica atat supresia celulelor canceroase in anumite etape, dar si promoveaza cresterea si faciliteaza invazia tumorala, recrutand celule active inflamatorii care sustin aceste functii. [381,409]

Cateva din componentele micromediului cum ar fi stroma cu vascularizatia de neoformatie, celulele inflamatorii si componentele matricii extracelulare sunt considerate ca potentiale tinte terapeutice in cancerul mamar. Prin intermediul matricii extracelulare care reprezinta prima bariera in invazia tumorala, ar putea fi modulate caracteristicile invazive tumorale prin blocarea semnalizarii integrinelor si a altor receptori care actioneaza la acest nivel. prin productia de chemokine a micromediului tumoral.[106]

O alta tinta potentiala in tratamentul cancerului mamar il reprezinta ciclooxigenazele. Este cunoscut ca utilizarea antiinflamatoriilor nesteroidiene (NSAID) ca blocanti ai ciclooxigenazei are ca rezultat reducerea cu 40-50% a riscului relativ de dezvoltare a cancerului colorectal. In alte tipuri de tumori solide, in special cele care nu au leziuni premaligne investigatiile preliminare sugereaza ca utilizarea nu confera intotdeauna un beneficiu atat de remarcabil. [126]

Procentul crescut - 43% de supraexpresie al ciclooxigenazei 2 (COX2) in cancerele mamare invazive umane si dovada implicarii ei in carcinogeneza mamara ca promotor al proliferarii si neoangiogenezei, mediator al apoptozei si imunosupresiei arata ca inhibitorii selectivi de COX2 pot reprezenta o varianta a tratamentului specific cancerului mamar.

Celulele normale asociate tumorii: celulele imune, inflamatorii, endoteliale stromale, conspira cu celulele tumorale la promovarea proceselor complexe din diversele etape ale aparitiei si dezvoltarii cancerului mamar. Infiltratul inflamator peritumoral secreta un repertoriu divers de molecule care include factori de crestere si enzime capabile sa induca cresterea tumorala, stimularea angiogenezei si invaziei neoplazice. O noua strategie antitumorala este imunizarea impotriva moleculelor supraexprimate de TAMuri si prin aceasta se induce o remodelare a micromediului tumoral, sunt atrase aceste macrofage si este mediata functionarea lor[102,282].

2.2.TERAPII MOLECULARE CARE TINTESC FACTORII DE CRESTERE SI RECEPTORII LOR TUMORALI

In ultimul deceniu a crescut semnificativ rolul agentilor endocrini si biologici in tratamentul cancerului mamar. Cercetarile din domeniul biologiei moleculare si-au gasit aplicabilitatea atat in intelegerea mecanismelor si a factorilor implicati in procesul de cancerizare mamara, cat si in terapia anticanceroasa specifica. Moleculele implicate in progresia tumorilor maligne reprezinta tinte directe pentru terapia cu anticorpi monoclonali. Avand avantajul de a tinti direct elementele specifice ale celulelor tumorale si de a proteja celulele normale ..

In prezent in lume se afla in studiu 350 de noi compusi farmaceutici aflati la diferite nivele de investigatie pentru introducerea in terapia cancerului mamar. Cel mai frecvent moleculele tinta pentru terapia cu anticorpi monoclonali o reprezinta factorii de crestere si caile lor de semnalizare

Cancerul mamar este o maladie multifunctionala in care sunt implicate mecanismele cheie de functionare celulara cu cooperarea activa a moleculelor de diferite clase, functii si tipuri. Aparitia si dezvoltarea tumorii canceroase presupune parcurgerea unor etape distincte, dar care nu sunt diferentiate temporal.

In procesele de crestere si progresie tumorala sunt implicate o multitudine de factori: hormonali, factori de crestere, receptori, cai de semnalizare si proteaze implicate in acestea, anomalii cromozomiale care reprezinta o tinta directa terapeutica, descriind o noua era in terapia cancerului-terapia biologica moleculara. Terapiile traditionale tintesc efectul-tumora, iar terapiile moleculare incearca sa tinteasca cauza, etapele premergatoare si sa impiedice aparitia efectului nefast-CANCERUL.

TRATAMENT TINTA - TRATAMENTE PERSONALIZATE

In ultimul deceniu a crescut semnificativ rolul agentilor endocrini si biologici in tratamentul cancerului mamar. Cercetarile din domeniul biologiei moleculare si-au gasit aplicabilitatea atat in intelegerea mecanismelor si a factorilor implicati in procesul de cancerizare mamara, cat si in terapia anticanceroasa specifica. Moleculele implicate in cresterea, proliferarea si invazia tumorilor maligne reprezinta tinte directe pentru terapia cu anticorpi monoclonali. Avantajul acestei modalitati terapeutice se reflecta in posibilitatea de-a tinti direct elementele specifice ale celulelor tumorale, protejand astfel celulele normale de toxicitatea iminenta tratamentelor conventionale[103,301].

3.1.*TERAPII CARE TINTESC CELULELE GAZDEI

Celulele inflamatorii si componentele matricii extracelulare sunt considerate ca potentiale tinte terapeutice in cancerul mamar. Prin intermediul matricii extracelulare care reprezinta prima bariera in invazia tumorala, ar putea fi modulate caracteristicile invazive tumorale prin blocarea semnalizarii integrinelor si a altor receptori care actioneaza la acest nivel. prin productia de chemokine a micromediului tumoral.[106]

A.TERAPII CARE BLOCHEAZA CHEMOKINELE

In diferite modele experimentale chemokinele CCL5 au fost dovedite a fi cheia recrutarii TAM-urilor, iar antagonistii acestora reduc infiltratul tumoral si incetinesc cresterea tumorala [326]

Astfel, s-a pornit de la ipoteza ca blocarea receptorului chemokinic poate avea efect antitumoral prin inhibitia acestui infiltrat. Un studiu pe 410 modele murine de cancer mamar a incercat caracterizarea infiltratului leucocitar prin prezenta chemokinelor CC si a receptorilor chemokinici. A fost evidentiata chemokina CCL5 (RANTES) produsa de celulele tumorale si receptorii ei CCR1 si CCR5 exprimati de infiltratul leucocitar. Antagonizarea receptorilor CCR1 si CCR2 cu Met-CCR5 (cu activitate testate pe modelul bolilor inflamatorii) pe cele 410 modele tumorale a aratat ca dupa 5 saptamani de tratament zilnic, volumul si greutatea tumorilor tratate a scazut semnificativ comparativ cu lotul de control. Tratarea tumorilor cu Met-CCL5 duce si la o afectare a macrofagelor infiltrate peritumoral prin descresterea proportionala a acestora. In viitor, tratamentul cu antagonisti chemokinici vizeaza blocarea dezvoltarii stromale si a necrozei tumorale. [327]

B. BLOCAREA CICLOOXIGENAZELOR PRIN ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

O alta tinta potentiala in tratamentul cancerului mamar il reprezinta ciclooxigenazele. Este cunoscut ca utilizarea antiinflamatoriilor nesteroidiene (NSAID) ca blocanti ai ciclooxigenazei are ca rezultat reducerea cu 40-50% a riscului relativ de dezvoltare a cancerului colorectal. In alte tipuri de tumori solide, in special cele care nu au leziuni premaligne investigatiile preliminare sugereaza ca utilizarea nu confera intotdeauna un beneficiu atat de remarcabil. [126]

Procentul crescut - 43% de supraexpresie a ciclooxigenazei 2 (COX2) in cancerele mamare invazive umane si dovada implicarii ei in carcinogeneza mamara ca promotor al proliferarii si neoangiogenezei, mediator al apoptozei si imunosupresiei arata ca inhibitorii selectivi de COX2 pot reprezenta o varianta a tratamentului specific cancerului mamar.[409]

C. TERAPII CARE MODULEAZA ACTIVITATEA CELULELOR DIN INFILTRATUL INFLAMATOR

Studii de ultima ora arata ca utilizarea unor molecule mici cu proprietati anti-TAM a avut ca efect supresia tumorala [214,236]

In studii recente, efectul anti TAM a fost aplicat in  tratament :

YONDELIS

• Yondelis este un nou produs antitumoral cu efect selectiv citotoxic pe TAM-uri prin aceasta fiind redusa productia de IL6 si CCL2 care contribuie la supresia cresterii tumorale

BISFOSFONATII

• prin acidul zoleandronic suprima secretia de MMP-9 prin TAM-uri si astfel diminua asocierea VEGF cu receptorul endotelial tirozinkinazic si implicit proliferarea endoteliala tumorala

TINTIREA DIRECTA A MACROFAGELOR-TAM

Blocarea TAM-urilor ce exprima LEGUMAIN si sunt implicate in progresia tumorala-macrofagele M2, are ca efect remodelarea micromediului tumoral fara a interfera cu functiile de supraveghere imuna ale macrofagelor M1. Astfel se obtine diminuarea expresiei unor varietati de factori de crestere, proangiogenici si metaloproteinaze eliberate de macrofagele M2 si implicit un efect antitumoral.[188]

Tintirea TAM-urilor ca metoda terapeutiuca este la inceputuri, dar rezultatele sunt incurajatoare sugerand ca modificarea infiltratului inflamator va face parte din tratamentul conventional antitumoral[409]

Studii privind infiltratul inflamator in cancerul mamar raporteaza abilitatea NK de a produce chemokine pentru recrutarea celulelor T incluzand proteina 1chemoaractanat monocitica,monokine care inducIFN-gama,proteina 10 indusa de IFN-gama,chemokine macrofagic derivate IL-8.,proteina inflamatorie macrofagica 1alfa(MIP-1alfa).Aceasta maniera de activare chemokinica apare in prezenta anticorpilor monoclonali tip HERCEPRIN.Se afla in derulare un trial de faza I cu anticorpi monoclonali si IL-12 administrati pacientelor cu cancer mamar pentru testarea corelatiilor intre nivelul crescut al acestor chemokine si potentialele beneficii clinice [328]

3.2.*TERAPII CARE TINTESC CELULELE TUMORALE

Evidentierea receptorilor hormonali si ulterior prin dozare precisa a acestora s-a deschis o noua epoca in ghidarea tratamentului hormonal. Daca incepand cu secolul al- XIX-lea tamoxifenul a reprezentat terapia standard pentru toate pacientele cu cancer mamar, in secolul XXI hormonoterapia se administreaza tintit numai prezenta receptorilor specifici. Administrarea tamoxifenului este benefica in prezenta receptorilor si este detrimentala in absenta acestora.

A. ANTICORPI MONOCLONALI

In practica clinica sunt deja utilizati o mare parte din anticorpii monoclonali obtinuti dintre care exemplificam: RITUXAN, HERCEPTIN (anti-Her2 / neu), EGFR inhibitori: C-225 ( Cetuximab ), ZD-1839 ( Iressa ), OSI-774, PKI-166, STI-571 ( Glivec ), INHIBITORI DE ANGIOGENEZA: ENDOSTATIN, ANGIOSTATIN, ANTI VEGF, INHIBITORI AI MATRICEI METALOPROTEINAZELOR si INHIBITORI ai FARNESIL TRANSFERAZE[R2]

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI-EGFR

Cateva modele preclinice au aratat implicarea caii EGFR in stimularea motilitatii si cresterea invazivitatii celulelor tumorale, iar blocarea caii EGFR prin inhibitori de tirozinkinaza atrage dupa sine blocarea adeziunii celulelor tumorale, invazie si metastazare. Gefitinib(ZD1839) este un anticorp monoclonal care se leaga de proteina domeniului intracelular al EGFR si inhiba transductia semnalizarii tirozin kinazice blocand cascada evenimentelor declansate de aceasta [70]

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI-HER-2/new

Expresiei HER2 a fost pentru prima oara raportata in 1987. Subsecvent 200 de studii care au investigat aceasta ipoteza au evidentiat valoarea prognostica semnificativa a supraexpresiei HER2 la pacientii cu cancer mamar ca marker de agresivitate crescuta cu reducerea intervalului liber de boala si a supravietuirii generale. Studiind asocierea intre prezenta acestei oncogene si alti markeri moleculari ai celulei canceroase mamare s-a aratat ca supraexpresia HER2 este asociata cu reducerea eficacitatii tratamentului adjuvant cu tamoxifen [98]. Blocarea proteinei C-erb-B2 prin Transtuzumab a reprezentat o trecere la aplicarea in practica curenta a terapiilor tinta. Transtuzumabul este un anticorp monoclonal recombinant utilizat in tratamentul cancerului mamar in monoterapie sau asociat citostaticelor prin a carui utilizare s-a obtinut cresterea calitatii vietii si a supravietuirii generale

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI-VEGF

Blocarea VEGF prin anticorpi specifici reprezinta o strategie rationala care este folosita in practica clinica. Anticorpii monoclonali aflati in studiu care au ca tinta sistemul VEGF sunt: Bevacizumab (AC antiVEGF), IMC-1C11 (AC anti receptorVEGF) Bevacizumab este un anticorp monoclonal recombinant care se leaga direct deVEGF si blocheaza interactiunea acestuia cu receptorul sau celular. Astfel, este oprita toata cascada evenimentelor de stimulare angiogenica. [348]

B. ANTICORPI POLICLONALI (CU TINTE MULTIPLE)

INHIBITORI MULTIKINAZICI

1.LAPATINIB

Este un inhibitor dual tirozin kinazic al EGFR(ErbB-1) si Her-2(Erb-2). Studiile au dovedit ca exercita un efect biologic puternic prin inhibitia cailor de semnalizare care promoveaza proliferarea si supravietuirea celulelor tumorale decat inhibitia unor receptori unici. S-a aratat ca noul produs ca anticorp monoclonal cu tinte multiple inhiba cresterea celulelor tumorale in vitro si la modelele de xenogrefa pentru o varietate de tumori umane printre care si cancerul mamar. Un studiu pe paciente cu cancer mamar metastatic refractar la transtuzumab a dovedit prezenta raspunsului clinic. Efectul biologic a fost corelat cu cresterea apoptozei celulelor tumorale. LAPATINIBUL este si curs de evaluare in studii clinice de faza II si III la pacientii cu cancer mamar metastatic.[56]

2.SORAFENIB

Supravietuirea tumorii, cresterea si metastazarea depinde de proliferarea celulara si angiogeneza iar tintirea simultana a acestor doua procese s-ar putea dovedi o metoda terapeutica eficienta.

SORAFENIBUL este un nou produs din grupa inhibitorilor multikinazici in curs de investigare. El s-a dovedit a fi un inhibitor potent al caii de semnalizre RAS/ RAF reprezintand un important mediator al proliferarii si angiogenezei cand este activata aberant.

In aditie SORAFENIBUL si-a demonstrat si o activitate semnificativa impotriva unor receptori tirozin kinazici implicati in neovascularizatie si progresia tumorala incluzand: VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, Flt-3,c-KIT. Studiile preclinice au dovedit activitatea tumorala pe xenogrefe tumorale si in cancerele mamare. Trialurile clinice de faza II si III care sunt in derulare vor defini mai exact avantajele terapiilor tinta cu efecte celulare multiple[368]