MEDICATIA AFECTIUNILOR METABOLICE

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT

Diabetul zaharat (DZ) cuprinde un grup de tulburari metabolice care prezinta aceeasi caracteristica: hiperglicemia. DIABET ZAHARATse clasifica pe baza procesului patogenic care conduce la aparitia hiperglicemiei. In cadrul acestei clasificari termenii de DIABET ZAHARATtip I si DIABET ZAHARATtip II au inlocuit denumirile diabet zaharat insulinodependent si respectiv diabet zaharat insulinoindependent. DIABET ZAHARATde tip I se caracterizeaza prin insuficienta insulinica si tendinta de instalare a cetoacidozei in timp ce DIABET ZAHARATde tip II este un grup heterogen de tulburari caracterizat prin grade diferite de rezistenta la insulina, afectarea secretiei insulinice si cresterea productiei de glucoza. Alte tipuri specifice includ DIABET ZAHARATcauzat de defecte genetice (diabet de tip adult al copilului), afectiuni ale pancreasului exocrin, boli endocrine (acromegalie, feocromocitom, hipertiroidism) medicamente - diabetul toxic (acid nicotinic, corticosteroizi, tiazide) si sarcina (diabet gestational).

Tratament.

Tratamentul optim al diabetului inseamna mai mult decat reglarea glicemiei. Ingrijirea pacientului de diabet implica de asemenea descoperirea si tratarea complicatiilor specifice DIABET ZAHARATsi modificarea factorilor de risc ai bolilor asociate. Pacientul cu DIABET ZAHARATde tip I sau II va fi educat in ceea ce priveste alimentatia, efortul fizic, tratamentul in perioada de boala manifesta si medicatia hipoglicemianta. In general, nivelul plasmatic al Hb A1c va fi mentinut sub 7, dar se vor avea in vedere caracteristicile individuale (varsta, capacitatea de a urma un regim terapeutic complex si prezenta altor afectiuni). Tratamentul intensiv reduce rata aparitiei complicatiilor pe termen lung, insa va fi insotit de episoade hipoglicemice mai severe si mai frecvente.

Tratamentul DIABET ZAHARATde tip I

In general, tratamentul acestui tip de DIABET ZAHARATse face cu produse continand insulina sau analogi ai acesteia. Insulina sau hormonul antidiabetic este un polipeptid cu greutate moleculara de aprox. 6000, alcatuit din 2 lanturi aminoacide numite lantul A (21 aminoacizi) si lantul B (30 aminoacizi) legate intre ele prin 2 punti disulfhidrice. Sinteza ei are loc in ribozomii celulelor betapancreatice sub forma unei molecule mai mari numita proinsulina, care se cliveaza in insulina si peptidul C. In conditii bazale insulina este secretata continuu, dar intr-un ritm scazut, asigurand o insulinemie plasmatica minima. Dupa ingestia unui pranz, secretia de insulina, la omul sanatos creste proportional in vederea neutralizarii excesului de glicemie postprandiala. In general, pacientul cu DIABET ZAHARATtip I are nevoie de 0,51 U/kg/zi de insulina divizata in mai multe prize.

Farmacocinetica preparatelor insulinice

a = Glargine are actiune de varf minima

Se va practica combinarea preparatelor de insulina cu timp de instalare si durata de actiune diferite. Cele mai frecvent utilizate scheme sunt 2 injectii pe zi de insulina cu timp de actiune intermediara combinat cu o insulina cu durata scurta de actiune (tip insulina lispro) inaintea meselor sau insulina administrata continuu subcutanat folosind un perfuzor automat.

Tratamentul medicamentos in Diabet zaharatde Tip II.

Se indica pacientilor diabetici in conditiile in care valorile glicemiei a jeun si postpradial nu au fost echilibrate prin dieta si efort fizic si cand valorile glicemiei la descoperirea maladiei sunt sub 250 mg/100. Pentru ca riscul complicatiilor diabetului sa fie minim se recomanda ca glicemia cu ajutorul acestor medicamente sa fie aduse la 100 mg a jeun si 135 mg postprandial. Acest lucru este de multe ori greu de realizat recomandandu-se de cele mai multe ori asocierea a 2 sau mai multe antidiabetice orale si uneori cu insulina. Obtinerea obiectivelor mentionate se face recurgand la o gama de produse antidiabetice incadrabile in urmatoarele clase de medicamente:

Biguanide.

Fdin. Inhiba absorbtia glucozei din intestin neoglucogeneza si glicogenoliza, stimuleaza glicozida anaeroba. Actiunea incepe dupa 2-3 zile si este maxima dupa 15-30 zile. Au efect anorexigen, antilipidogen, fibrinolitic, hipotiroidian.

Ind. DIABET ZAHARATnonisulinodependent, mai ales la obezi, cand nu se poate controla boala numai cu dieta si exercitii fizice. Se pot asocia cu sulfoniluree

Ra. Pot produce fenomene dispeptice, astenie, cefalee, acidoza lactica (grava, uneori fatala la varstnici, in insuficienta renala, asociere cu AINS), deficit de vitamina B12 si acid folic in tratament prelungit.

CI. Varstnici, sarcina, alcoolici, insuficienta cardiaca, hepatica/renala, acidoza metabolica decompensata, precoma sau coma diabetica, hipoxie, infectii.

Prec. Administrarea se intrerupe cu 48 ore inaintea operatiilor sub anestezie generala si a examenelor radiologice cu substante de contrast iodate.

Metformin (Meguan, Siofor)

Absorbtie incompleta in tubul digestiv, biodisponibilitate 40-60%, pic plasmatic la 2 ore, T1/2 1,5-4,5 ore, eliminare renala. Se administreaza oral, initial 425-850 mg/zi, doza eficace intre 1-2,5 grame/zi in 2-3 prize in timpul sau dupa masa.

Buformin (Silubin retard)

Adm. oral 0,1 grame de 1-3 ori pe zi dupa masa. Preparatele retard cate 1 dimineata sau 1-2 dimineata si seara.

Sulfonamide derivati de uree. (Sulfoniluree)

Fdin. Elibereaza insulina stocata in celulele beta, cresc insulina circulanta, stimuleaza cresterea si regenerarea celulelor, cresc glicogenul hepatic, diminua glicogenoliza. Au actiune de tip antabuz si efect hipotiroidian. Sulfoniluree de prima generatie clopropamida; tolbutamida. A doua generatie Glimepirid, Glipizid, Glibenclamida, Gliclazida.

Ind. DIABET ZAHARATneinsulinodependent, forme usoare pana la moderate, care nu prezinta risc de cetoacidoza, care nu pot fi controlate eficient numai prin dieta, scadere ponderala a pacientilor supraponderali si exercitii fizice. Diabetici in varsta de peste 40 ani neobezi, care nu pot fi compensati cu regim alimentar. Daca nu se obtin rezultate bune dupa prima luna de tratament, se asociaza cu o biguanida sau cu o glitazona sau cu insulina.

Ra. Greata, dureri epigastrice, voma (diminua prin fractionarea dozei sau reducerea ei) eruptii cutanate, prurit, cefalee, ameteli, fotosensibilitate, trombopenie, leucopenie, uneori hipoglicemie accentuata, crestere ponderala.

Cind. Diabetul insulinodependent, Diabet nonionsulinodependent dezechilibrat, sarcina, alaptare, in cursul bolilor infectioase, a interventiilor chirurgicale, precoma si coma diabetica, insuficienta hepatica/renala severa, disfunctii tiroidiene grve.

Admin. Initial doze mici indeosebi la varstnici, se creste treptat dupa 1-2 saptamani. Se administreaza cu 20-30 minute inainte de masa, in functie de durata actiunii mai multe prize pe zi sau o data pe zi dimineata.

Glibenclamidum (Maninil) Absorbtie digestiva buna, complet metabolizata in metaboliti inactivi, eliminat prin urina (40%) si bila (60%), complet in 45-72 ore, T1/2 este 4-11 ore. Se administreaza oral, initial 2,5-5 mg/zi in 1-2 prize cu 1-2 ore inainte de masa.

Tolbutamidum (Tolbutamid) Oral 0,25-1,5 grame/zi pana la 3 grame/zi in 2-3 prize inainte sau dupa masa.

Glipizidum (Glipizid, Glucotrol)

Absorbtie rapida din tubul digestiv. Alimentele intarzie si diminueaza absorbtia. Pic plasmatic la 2 ore, T1/2 2-4 ore, eliminare prin urina (65% in primele 24 ore) si fecale 15%.

Fdin. Are efect benefic asupra microangiopatiei diabetice, diminua agregarea plachetara.

Admin. Oral cu 15-20 minute inainte de masa. Initial, 2,5-5 mg dimineata. In functie de nevoi se poate creste cu 2,5-5 mg la 3-5 zile pana la doza optima. Daca apar fenomene de hipoglicemie, doza zilnica se imparte in 2 prize. Doza de intretinere 5-15 mg/zi. In functie de efecte si toleranta Doza poate ajunge la 30 mg/zi.

Gliquidonum (Glurenorm)

Absorbtie rapida din tubul digestiv, biotransformare aproape completa in metaboliti inactivi. T1/2 1,4 ore. Excretie biliara, urinara si fecala.

Admin. Oral inainte de micul dejun, initial 15 mg, se poate creste treptat cate 15 mg pana la 30-60 mg de 2-3 ori/zi.

Gliclazidum (Diaprel)

Absorbtie orala rapida la unii, lenta la altii. Pic seric la 4 ore. Concentratia de echilibru la 2 zile. T ˝ 10 ore. Metabolizare intensa, excretie urinara 20 % nemodificata.

Fdin. Efect metabolic, dar si vascular direct, scaderea agregarii plachetare, cresterea fibrinolizei.

CI. Insuficienta hepatica/renala grava, sarcina, alaptare, cetoacidoza diabetica.

Admin. Oral, numai pentru adulti, initial 40-80 mg/zi, se poate creste la interval de 70 zile pana la 160- 320 mg/zi in 1-2 prize. Doza de intretinere 80-160 mg/zi in 2 prize, inaintea micului dejun si inainte de cina. Preparatele retard 1 priza zilnica.

Glimepiridum (Amaryl)

Absorbtie orala rapida si completa, pic seric la 21/2 ore, eliminare prin urina (60%) ca metaboliti si prin fecale 35%.

Fdin. Actioneaza la nivelul celulelor beta crescand secretia de insulina. Efecte extrapancreatice de imbunatatire a sensibilitatii tesuturilor la insulina si scaderea captarii hepatice a insulinei.

Ind. Diabetul zaharat de tip II toate formele.

Ra. Hipoglicemie, tulburari vizuale, greata, voma, dureri epigastrice, diaree, trombopenie, leucopenie, eruptii cutanate.

CI. DIABET ZAHARATde tip I, sarcina, insuficiensa renala/hepatica severa.

Admin. Initial, 1 mg/zi intr-o priza, se creste la 1-2 saptamani la 2-4 mg/zi, doza maxima 6 mg/zi, varstnicii sunt mai sensibili.

Inhibitori ai Alfaglicozidazei.

Acabrosum (Glucobay)

Dupa administrare orala degradata in intestin. Substanta si metabolitii sunt putin absorbiti, eliminare prin fecale si urina.

Fdin. Inhiba alfaglicozidaza, diminua degradarea polizaharidelor in monozaharide absorbabile. Diminua hiperglicemia postprandiala.

Ind. Diabet neinsulinodependent in completarea dietei, asociat si cu alte antidiabetice.

Ra. Dureri abdominale, diaree, flatulenta, cresterea transaminazelor serice.

CI. Cetoacidoza diabetica, ciroza, inflamatii intestinale, sarcina, alaptare.

Admin. Initial 50 mg x 3/zi. In functie de efecte se poate ajunge la 100 mg X 3/zi, rareori, 200 mgx3/zi. Comprimatele se inghit inainte de masa.

Tiazolidindione (Glitazone)

Rosiglitazonum (Avandia

Absorbtie buna digestiva, neinfluentata de alimente, biodisponibilitate 99%. Pic seric dupa 1 ora. Metabolizare integrala. Excretie urinara 2/3 ca metaboliti, prin fecale 25%. T ˝ cca. 130 ore.

Fdin. Agonist selectiv al receptorului gama activat al proliferarii peroxisomale. Scade rezistenta la insulina in tesutul adipos, muschi striati, ficat.

Ind. DIABET ZAHARATde tip II asociat, la bolnavii la care glicemia nu poate fi controlata de Metformin (bolnavi cu obezitate) sau de sulfoniluree sau la bolnavi care nu raspund bine dupa asocierea biguanide - derivati de sulfoniluree.

Ra. In asociere cu Metformin: anemie, hipo- sau hiperglicemie, hiperlipemie, acidoza lactica, cefalee, ameseli, greata, dureri abdominale, diaree, constipatie, voma. In asociere cu sulfoniluree: tulburari de coagulare, hipo- sau hiperglicemie, cefalee, ameteli, dispneee, dueri abdomminale, astenie.

CI. Sarcina, insuficienta cardiaca, hepatica. Nu se asociaza cu insulina (risc de insuficienta cardiaca).

Admin. Initial, 4 grame/zi in 1-2 prize, dupa 8 saptamani se poate creste la 8 mg/zi, la bolnavii tratati cu Metformin.

Pioglitazonum (Actos)

Bine absorbit oral, pic seric la 2 ore, concentratia de echilibru se atinge in 7 zile. Metabolizare in 4 metaboliti din care 2 sunt activi farmacodinamic. Excretie prin urina, si prin bila. T ˝ 3-7 ore.

Fdin. Scade rezistenta la insulina, la nivelul ficatului, muschilor si tesutului adipos.

Ind. DIABET ZAHARATde tip II singur sau asociat cu o sulfoniluree sau Metformin, in functie de controlul glicemiei obtinut prin dieta, exercitii fizice, antidiabetice clasice.

Ra. Infectii respiratorii superioare, cefalee, mialgie.

Admin. Monoterapie, initial 15-30 mg/zi intr-o priza. Se poate creste pana la 45 mg/zi. In asociere 15-30 mg/zi, doza care poate fi micsorata in functie de efect.

Glinide

Repaglidinum (Novonorm)

Absorbtie digestiva rapida si completa. Pic plasmatic la 1 ora, T ˝ 2 ore, eliminare in 4-6 ore, prin bila, urina, fecale sub forma de metaboliti inactivi.

Fdin. Stimuleaza eliberarea insulinei din pancreas (insulino-secretagog), efect comparabil cu al sulfamidelor hipoglicemiante. Eefectul apare mai reprede (30minute) si dureaza mai putin (in timpul mesei), cu control mai bun al hiperglicemiei postprandiale.

Ind. DIABET ZAHARATtip II insulinonecesitant. Monoterapie cand glicemia nu este controlata prin dieta, scaderea in greutate, exercitii fizice. Asociat cu Metformin cand acesta nu este suficient de eficace.

Ra. Hipoglicemie usoara, tulburari vizuale tranzitorii, diaree, constipatie, dureri abdominale, voma, greata, cresterea transaminazelor, eruptii cutanate.

CI. DIABET ZAHARATde tip I, diabet de tip II puternic dezechilibrat, cetoacidoza, sarcina, alaptare, tulburari severe hepatice/renale.

Admin.. Inainte de fiecare masa principala cu 15-30 minute, initial 0,5 mg. Se creste gradat la intervale de 1-2 saptamani, in functie de efecte. Doza maxima pentru o data 4 mg, pentru 24 ore 16 mg. Nu se recomanda la copii, adolescenti sub 18 ani, varstnici peste 75 ani. Doze mai mici la debili, denutriti. In asociere cu Metformin se mentin dozele acestuia si se adauga Repaglidin dupa schema mentionata.

Din punct de vedere etiopatogenic orice persoana care prezinta urmatorii factori de risc este un potential diabetic:

Antecedente familiale de diabet (parinte, frate)

Obezitate (de exemplu ≥ 20% fata de greutatea ideala sau IMC ≥ 27 kg/m² )

Varsta ≥ 45 ani

GJA sau TAG identificate anterior

Antecedente de diabet gestational sau nasterea unui copil cu greutate peste 4,5 kg

Hipertensiune arteriala (TA ≥ 140/90)

Nivelul HDL - colesterolului ≤ 35 mg/dl si/sau ≥ nivelul trigliceridelor 250 mg/ml

Sindromul ovarului polichistic

Tratament insulinic combinat cu agenti orali

Combinatii de agenti orali

Tiazolidindionǎ

Inhibitori de α-glucozidazǎ*

Biguanide

Secretagoge insulinice

Dietǎ Cresterea activitǎtii fizice Scǎderea in greutate

Pacient cu diabet tip 2

Speranta de viata a pacientilor diabetici reprezinta cel mai important indicator global al calitatii ingrijirii acestor bolnavi. Aceasta speranta de viata variaza in functie de varsta de debut a diabetului. In ciuda progreselor terapeutice inregistrate atat pentru tipul I cat si pentru tipul II de diabet, durata medie de supravietuire a acestor pacienti continua sa fie cu circa 10 ani mai mica decat a persoanelor nediabetice. Principalele cauze de mortalitate sunt reprezentate de complicatiile cardiovasculare, insuficienta renala cronica si bolile infectioase. Desi complicatiile acute (formele hiper- sau hipoglicemice) mai sunt inca grevate de o mortalitate care in centrele nespecializate se apropie de 10-15% din cazuri. Aceasta speranta de viata este inca si mai precara cand pacientul isi neglijeaza boala si nu se supune cu strictete ghidului ingrijirilor medicale la care are dreptul:

Ghidul ingrijirilor medicale acordate pacientilor cu diabet

• Automonitorizarea glicemiei (frecventa individualizata)
• Masurarea HbA1c (2-4 determinari pe an)
• Educatia pacientilor privind controlul diabetului (anual)
• Tratament dietetic si educatie (anual)
• Examen oftalmologic (anual)
• Screening pentru nefropatia diabetica (determinarea anuala a microalbuminuriei)
• Masurarea TA (trimestrial)
• Profilul lipidic (anual)

Desi in practica terapeutica exista mai multe subtipuri ale DIABET ZAHARAT (diabetul gestational, diabetul femeii gravide, diabet renal etc.) pe noi ne intereseaza in primul rand diabetul "toxic" indus de cel mai multe ori de catre medicamente. Medicamentele cu potential diabetogen sunt redate in tabelul urmator, in principiu ele nu se vor folosi in cazul unui DIABET ZAHARATdiagnosticat, daca nu se poate altfel se vor adapta dozele si ritmul de administrare de asemenea maniera incat glicemia sa fie cat mai putin afectata.

Medicamente cu potential diabetogen

Obezitatea

Este o afectiune nutritional metabolica cu larga raspandire in epoca actuala caracterizata printr-un exces ponderal ce depaseste cu peste 20% greutatea ideala. Obezitatea este produsa printr-un aport alimentar crescut la subiectii cu o anumita predispozitie genetica si genereaza numeroase complicatii cardiovasculare, metabolice, locomotorii, de alta natura. Tratamentul ei de baza este dietetic. Frecventa obezitatii este in crestere. Prevalenta se ridica o data cu varsta, fiind mai mare la sexul feminin. In tara noastra, se apreciaza ca prevalenta depaseste 25-30%. Prin complicatiile pe care le produce, obezitatea scurteaza durata de viata ci circa 9-10 ani. Factorii etopatogenici ai obezitatii sunt multipli ti interdependenti. Ei ar putea fi clasificati in 2 grupe: individuali si de mediu.

Factori individuali. Factori genetici. Realizarea in laboratoare a unor linii de soareci genetic obezi a demonstrat posibilitatea existentei obezitatii genetice la mamifere. Dar, problema este mult mai complicata in obezitatea umana, datorita dificultatii de separare a factorilor genetici de cei castigati. Deasupra aspectelor contradictorii se poate totusi afirma ca factorul genetic este prezent in obezitate si ca este de natura poligenica. Se poate lua in considerare componenta genetica in situatii de genul urmator: ambii parinti obezi de varsta sub 30 ani; un parinte, doi bunici si cel putin un frate obez de la varsta de sub 30 ani; greutatea la nastere peste 4000 grame cu mama nediabetica; obezitate din copilarie, intiata sub varsta de 2 ani si mentinuta cel putin 5 ani sau dupa pubertate in conditiile absentei factorilor de mediu.

Reglarea ingestiei alimentare. Se face printr-un sistem larg supus influentei factorilor psihologici, integrand elemente nervoase, digestive si metabolice primind numeroase semnale si raspunzand dupa alternativa "a manca" sau a "nu manca". Disfunctionarea acestui sistem duce la clasica obezitate hipotalamica, dar este posibil sa fie implicata si in obezitatea comuna. S-au pus in evidenta anomalii EEG la subiectii cu bulimie. Unele medicamente psihotrope mai ales antidepresivele si neurolepticele stimuleaza apetitul. Emotiile si stresul pot modifica apetitul si senzatia de satietate. In cursul unor maladii psihiatrice cum ar fi mania, exista o importanta crestere in greutate.

Factori metabolici. Sunt de asemenea importanti. Dintre acestia, o contributie determinanta apartine proprietatilor adipocitelor si tesutului adipos brun. Tesutul brun joaca un rol important in termogeneza si in reglarea metabolismului genetic ca raspuns la expunerea la frig si la ingestia de alimente. O explicatie endocrina a obezitatii este valabila pentru hipotiroidie, administrarea de corticosteroizi, hiperinsulinici, insuficienta hormonului de crestere, castrare, si menopauza. Astfel de factori nu sunt totusi responsabili pentru obezitatea comuna, adeseori caracterizata drept o "falsa boala endocrina".

Factorii de mediu. Aportul si disponibilitatea de hrana. Nou-nascutii isi primesc aportul alimentar in mod pasiv si acest aspect se prelungeste partial in cursul urmatoarelor perioade de viata. Astfel se formeaza anumite deprinderi, legate de tipul si cantitatea alimentelor care pot avea o influenta pe termen lung. Mai tarziu, aportul si disponibilitatea de alimente dobandesc noi dimensiuni, ce por sa nu fie corelate cu nevoile nutritive. Disponibilitatea generoasa de alimente si stimularea constanta a consumului, in particular a alimentelor cu continut glucidic crescut, reprezinta caracteristici ale societatilor bogate. Acceptarea acestor presiuni depinde nu numai de factorii biologici de reglare ai ingestiei, ci si de variabilele psihologice si de deprinderile formate anterior.

Factorii familiali, sociali si culturali. La acestea se pot adauga influente sociale ti culturale (centrate pe preferinte alimentare, modularea formei corpului etc.). Astfel de factori sunt curent implicati in dezvoltarea si mentinerea obezitatii.

Patogenie. Mecanismele de producere a obezitatii sunt multiple si adesea intricate.

Cresterea aportului alimentar se intalneste in majoritatea situatiilor. Sistemul de control al ingestiei alimentare include un centru al satietatii, situat in hipotalamusul lateral. O excitare a centrului satietatii determina inhibitia centrului foamei si intreruperea ingerarii de alimente. Excitarea centrului foamei induce cresterea aportului alimentar. Exista desigur o integrare superioara, corticala a activitatii centrilor respectivi.

Reducerea consumului energetic este realizata prin scaderea cheltuielilor datorate efortului fizic si o scadere a energiei necesare procesului de termoreglare.

Perturbarea metabolismului adipocitar include: sporirea lipogenezei, reducerea lipolizei, sporirea continutului de colesterol. Celulele grase (adipocitele) constituie un rezervor de energie, care se extinde sau se restrange in raport cu echilibrul energetic al organismului. Ele se dezvolta din precursori (preadipocite), tocmai pentru a incorpora excesul de calorii nutritionale. Adipocitele isi cresc dimensiunile gradual pana la o masa de cca 1μg, dupa care marirea nu mia este posibila. Daca aportul de energie continua, se formeaza noi adipocite din precursori, astfel ca numarul acestora sporeste treptat si intreaga masa a tesutului adipos poate atinge dimensiuni impresionante prin hiperplazie. Odata celulele grase formate, dediferentierea lor este dificila. Se vorbeste de "efectul rotii cu clicheti", pentru ca o astfel de roata se poate invarti intr-un singur sens. Chiar daca exista o pierdere in greutate, numarul celulelor grase ramane fixat. Drept urmare, marimea adipocitelor revine spre normal sau chiar mai jos (daca pierderea in greutate continua). Stimulul care duce la diferentierea adipocitelor din preadipocite nu este cunoscut. Ar putea fi implicata lipoproteilipaza (LPL) tesutului adipos. Aceasta actioneaza asupra chilocromilor si a lipoproteinelor cu densitate foarte joasa (VLDL) din circulatie, activand degradarea trigliceridelor in glicerolfosfat si acizii grasi liberi (FFA). Acestia    din urma pot intra in adipocite, se reesterifica in trigliceride si se depun. Actvitatea LPL este crescuta in obezitate, fenomen despre care nu se stie insa daca este primar si cauzal sau secundar.

Morfopatologie. Masa tesutului adipos depinde, in ultima instanta, de numarul si volumul adipocitelor. Se apreciaza ca, in mod normal, numarul acestora s-ar situa in jurul valorii de 3x10¹⁰. La copiii supraalimentati si cu predispozitie pentru obezitate exista o crestere a numarului de adipocite (hiperplazie). In obezitatile constituite la varsta adulta se poate intalni doar o crestere de volum a celulelor adipoase (hipotrofie), fara modificari numerice. Cel mai frecvent pare sa fie, de fapt, tipul mixt.

Aspecte clinice. La inceput este prezent doar ponderal ca atare, evidentiat prin aspectul somatic, masurarea pliului cutanat si prin cantarire. Treptat, din cauza incarcarii hemodinamice si respiratorii, apar palpitatii, dispnee de efort, edeme maleolare; de asemenea apar dureri articulare, in special in zonele suprasolicitate: glezne, genunchi, lombe. Ulterior trec pe primul plan simptomele legate de complicatii.

Date paraclinice. Pentru evaluarea riguroasa a masei tesutului adipos se pot folosi metode laborioase, cum ar fi dilutia izotopica. In practica sunt utilizate unele formule de calcul, ca de ex. formula Asigurarilor Metropolitane din New York:

GI=50+0,75 (1-150)+ V-20 , in care:

4

Gi= greutatea ideala (in kg); I= inaltimea (in cm): V= varsta (in ani). Rezultatul obtinut este valabil pentru barbati. In cazul femeilor, acest rezultat trebuie inmultit cu 0,9. Obezitatea este definita prin depasirea greutatii ideale cu 20%. O alta formula este aceea a Indicelui de Masa Corporala:

IMC=GA/1² , in care IMC= indicele de masa corporala;

GA= greutatea actuala (in kg); I= inaltimea (in m). Obezitatea incepe de la IMC ≥25.

Forme clinice. Obezitatea poate imbraca un aspect generalizat, sau un aspect segmentar: tipul "android", in care tesutul adipos predomina la nivelul trunchiului si tipul "ginoid", cu o predominanta a tesutului adipos in jumatatea inferioara a corpului. Unele forme particulare de obezitate se intalnesc in cadrul sindroamelor genetice. De asemenea, obezitatea exista ca o manifestare secundara in cadrul mai multor boli si sindroame endocrine (sindrom Cushing, mixedem etc.).

Diagnostic pozitiv este relativ simplu, daca se ia in considerare aspectul somatic, rezultatul cantaririi si date ce rezulta din aplicarea formulelor. Diagnosticul formei clinice si cel al complicatiilor sunt de asemenea obligatorii. Obezitatea comuna se va delimita net de obezitatile secundare (edeme diverse, obezitatile endocrine, hipotiroidismul, insuficienta gonadica etc.) care vor fi tratate in functie de agentul cauzal.

Evolutie si complicatii. In evolutia obezitatii exista mai intai o faza "dinamica", caracterizata prin hiperfagie si lipogeneza accentuata. Urmeaza o faza "statica", in care se realizeaza o stabilizare ponderala; de fapt, in aceasta faza se instaleaza treptat numeroasele complicatii ale bolii.

Complicatii cardiovasculare sunt frecvente si importante. Hipertensiunea areteriala insoteste aproape invariabil obezitatea. Se apreciaza ca frecventa HTA in randul obezilor este de 50-90%. Prevalenta HTA este de aproximativ trei ori mai mare la supraponderali decat la normoponderali. Mecanismul prin care obezitatea contribuie la ridixcarea tensiunii arteriale nu este cu precizie cunoscut, dar un factor ar putea fi hiperinsulinismul, ce conduce la o reabsorbtie crescuta de sodiu. Indiferent de mecanism, reducerea greutatii la o persoana obeza conduce la scaderea valorilor tensionale, chiar fara micsorarea aportului de sodiu.

Ateroscleroza. Obezitatea pare sa favorizeze dezvoltarea aterosclerozei cu aproximativ 10 ani mai devreme, datorita unui cumul al factorilor de risc vascular (dislipidemia, reducerea efortului fizic, HTA etc.).

Insuficienta cardiaca este favorizata de efortul suplimentar imups inimii, modificarile hemodinamice induse in circulatia pulmonara si in circulatia sistemica, infiltrarea cu grasime a pericardului si miocardului etc.

Varicele membrelor inferioare sunt, de asemenea, frecvente la obezi; ele se complica cu tromboflebitele varicoase si cu tulburari trofice. Obezitatea reprezinta, de asemenea, un factor de risc pentru trombozele venoase profunde (in asociatie si cu alti factori de risc).

Complicatii metabolice. Diabetul zaharat de tip II (insulinodependent) apare adeseori pe fond de obezitate, antre cele doua afectiuni fiind o stransa legatura. Un rol major il au hiperinsulinismul si insulinorezistenta. Acestea rezulta mai degraba dintr-o modificare a eliberarii de insulina de catre celula beta decat prin alterarea pragului la stimularea glucozica. Celula grasa marita este mai putin sensibila la actiunile antilipolitice si lipogenice ale insulinei. Un numar scazut de receptori insulinici contribuie la insulinorezistenta, dar aceasta este de regula mult mai importanta decat ar putea fi prezisa prin magnitudinea scaderii respective. Asadar, este de presupus existenta unui defect "postreceptor". Acest defect i n utilizarea glucozei apare, de asemenea, in alte tesuturi insulinosensibile, in particular muschiul. Ficatul raspunde s i el mai putin la insulina. Pe masura ce insulinorezistenta devine mai profunda, captarea glucozei de catre tesuturile periferice este alterata si eliberarea de glucoza a ficatului creste.

Hiperlipoproteinemiile si hiperuicemiile se asociaza, de asemenea, cu obezitatea si exista un model patologic al lipoproteinelor plasmatice la obezi. Aceasta se amnifesta in special printr-o concentratie joasa a HDL colesterolului, dar cu LDL colesterol crescut. Hipertrigliceridemia este frecventa, datorita faptului ca hiperinsulinemia si insulinorezistenta duc la o productie hepatica crescuta la trigliceride. Exista o puternica legatura intre greutatea corporala si nivelul acidului uric. In obezitate, clearance-ul uratului este scazut si productia de urat este crescuta. Deoarece HTA si DIABET ZAHARATsunt de asemenea corelate cu valori crescute ale acidului uric, se poate spune ca exista o legatura multifactoriala intre hiperuricemie si obezitate.

Complicatii respiratorii. In obezitatile importante se produce o disfunctie ventilatorie de tip mixt (predominant restrictiva). Cu timpul se dezvolta un tablou de insuficienta respiratorie si eventual hipertensiune pulmonara. Un aspect particular este constituit de "sindromul Pickwik": obezitate, somnolenta, uneori convulsii, cianoza, policitemie secundara, insuficienta ventriculara dreapta. Sindromul de apnee in somn este de asemenea comun la multi obezi. Apneea poate fi obstructiva sau centrala.

Alte complicatii se realizeaza la nivelul aparatului osteo-articular, aparatului digestiv, aparatului genital (la femei), sistemul neuropsihic. Asa, de pilda, pe masura ce severitatea obezitatii creste, modificarile degenerative osteo-articulare se accentueaza. Ele predomina la membrele inferioare si la coloana vertebrala. Litiaza biliara este si ea mai frecventa la obezi decat la normoponderali; calculii sunt predominat de colesterol. Anumite forme de cancer sunt mai des intalnite la obezi. De ex.: cancerul uterin, de san si al veziculei biliare la femei; cancerul de colon, rect si prostata la barbati. Obezitatea se asociaza frecvent cu probleme psihologice complexe, unele dintre ele avand importante consecinte socio-familiale.

Prognosticul depinde de gradul si vechimea obezitatii, la inceput, atat prognosticul vital, cat si cel functional si al capacitatii de munca pot fi relativ favorabile; cu timpul - pe masura aparitiei complicatiilor - prognosticul depinde de severitatea acestora si mai putin de obezitate. Obezitatea se asociaza cu o mortalitate crescuta. Efectul obezitatii cardiovasculare generale se realizeaza prin legatura cu alti factori de risc, cum ar fi HTA, diabetul si hiperlipoproteinemia. Totusi obezitatea are si o contributie independenta la cresterea mortalitatii, demonstrata de numeroase studii epidemiologice.

Tratament. Desi pare simplu la prima vedere, tratamentul eficient al obezitatii reprezinta practic, un deziderat greu de obtinut.

Tratamentul dietetic are rolul de baza. In esenta el consta in negativarea bilantului energetic prin administrarea unei ratii calorice reduse, dar care, pe cat posibil, sa nu provoace un dezechilibru nutritiv. Regimul va fi deci hipocaloric, hipoglucidic, hipolipidic, normoproteic, hiposodat. In dieta obezului va creste considerabil proportia legumelor si fructelor (cu un continut glucidic mic); acestea realizeaza mai usor senzatia de satietate, sunt bogate in vitamine si minerale. Este obligatoriu fractionarea meselor: 4-5 pe zi .

Medicatia obezitatii exclusiv produse dietetice

Amfepramonum (Regenon)

Proprietati farmacodinamice. Este un simpatomimetic cu actiune indirecta si apartine grupei anorexigene. Substantele din aceasta grupa actioneaza prin inhibarea centrului foamei. Exista si alte efecte asupra SNC si a metabolismului legate de actiunea anorexigena. Evaluarea studiilor controlate placebo dublu orb, a aratat ca in functie de durata tratamentului dupa administrarea de amfepramona, scaderea medie in greutate este de 46% dupa 4 saptamani, 5-7% dupa 8 saptamani si de 7-10% dupa 12 saptamani (raportat la greutatea initiala). Scaderea individuala in greutate poate varia semnificativ de la un pacient la altul. Amfepramona ca medicament eliberator de catecolamine excita neuronii din hipotalamusul lateral, inhiband apetitul. In acelasi mod pot fi excitate si alte puncte de contact adrenergice, ceea ce poate avea ca urmare aparitia reactiilor adverse (foarte numeroase). Dupa administrare, se absoarbe repede si complet, concentratia plasmatica maxima se obtine dupa 50 minute. Este intens metabolizata in ficat, unii metaboliti pastrandu-si activitatea biologica. Traverseaza bariera hematoencefalica si placenta. Datorita metabolitilor activi actiunea anorexigena se poate prelungi pana la urmatoarea masa. Se elimina in principal pe cale renala.

Indicatii. Este indicat in terapia de intretinere a pacientilor cu obezitate si cu un indice al masei corporale de cel putin 30, care nu a obtinut rezultate numai cu un regim corespunzator pentru reducerea greutatii. Actiunea de reducere a greutatii s-a dovedit a fi de scurta durata i n absenta unei diete adecvate ulterioare. Nu exista inca date suficiente care sa indice o modificare a morbiditatii sau a mortalitatii.

Admin. La adulti si copiii peste 12 ani se administreaza de 3 x pe zi cate 25 mg. Doza zilnica sa nu depaseasca 75 mg amfepramona. Ultima administrare sa se faca cu cel putin 4 ore inainte de culcare. Se vor administra cu 30 minute inaintea meselor principale. Controlul obezitatii nu poate fi facut decat in cazul unei aprecieri globale care trebuie sa includa dieta, metodele medicale si psihoterapeutice. Nu se recomanda administrarea produsului seara, deoarece provoaca nervozitate si insomnie. Durata tratamentul este de 4-6 saptamani si nu va depasi 3 luni. In cazul in care dupa 3-4 saptamani nu s-a constat o scadere in greutate, tratamentul trebuie intrerupt. La tratamente mai lungi de 6 saptamani trebuie luat in considerare raportul beneficiu-riscuri, chiar daca se constata o scadere in greutate.

CI. Amfepramona nu se va administra in urmatoarele cazuri; hipersensibilitate cunoscuta; tahicardie paroxistica; tahiaritmie; hipertiroidism; forma severa de angina pectorala; glaucom; hipertensiune arteriala severa; afectiuni cerebrovasculare; antecedente sau afectiuni psihice incluzand anorexia nervoasa si depresia, tendinta la abuz de medicamente, dependenta de droguri sau alcool, ateroscleroza avansata, copii sub 12 ani. Este contraindicata asocierea acestei terapii cu orice alt produs anorexigen cu activitate cerebrala, datorita riscului de hipertensiune pulmonara, potential letala. Amfepramona se va administra cu prudenta deosebita in afectiuni ale prostatei, in boli metabolice (de ex. diabet), in boli cardiace.

Precautii: in cazul unei administrari de lunga durata exista riscul aparitiei supradozarii si dezvoltarii fenomenului de dependenta; in cazuri rare poate duce la grave tulburari psihice. Intreruperea brusca a tratamentului dupa tratament indelungat si cu doze mari va avea drept consecinte: astenia psihica extrema si stari depresive; au fost descrise modificari ale traseului EEG in somn. Intoxicatiile cronice cu anorexigene se manifesta prin dermatoze severe, insomnie marcata ,iritabilitate, hiperreactivitate si tulburari de personalitate. Cea mai severa manifestare a intoxicatiei cronice este psihoza, adesea nediferentiabila clinic de schizofrenie. Se vor lua masuri speciale in vederea asigurarii unei scaderi gradate in greutate si controale regulate la pacientii obezi, care prezinta predispozitii pentru maladii vasculare. Deoarece, s-au semnalat cazuri de accidente cardiace sau cerebrovasculare adeseori ca urmare a scaderii bruste in greutate. Acest produs trebuie folosit cu multa prudenta in cazul pacientilor epileptici.

Interactiuni medicamentoase. Actiunea indirecta simpatomimetica a amfepramonei poate fi potentata in mod periculos de administrarea concomitenta a aminelor adrenergice, a antidepresivelor si a IMAO. Poate fi influentat necesarul de produse antidiabetice. Administrarea concomitenta cu anestezice poate da nastere la aritmii. Este drastic redus efectul medicamentelor antihipertensive. Actiunea de stimulare la nivel central ca si efectul de inhibare al apetitului sunt inlaturate total sau partial de administrarea concomitenta de neuroleptice (fenotiazine, butirofenone). Nu este exclusa o potentare a actiunii produsului care capata aspectul unei supradozari in cazul administrarii concomitente a dozelor mari de cofeina. Nu se recomanda administrarea amfepramonei in timpul sarcinii si a alaptarii. Inaintea inceperii tratamentului cu amfepramona se va exclude existenta unei sarcini. Alcoolul potenteaza efectul medicamentului. Nu se recomanda participarea la traficul rutier, folosirea unor viraje de precizie in primele zile de tratament.

RA. Un studiu epiodemiologic a aratat ca administrarea de anorexigene este un factor de risc in dezvoltarea hipertensiunii pulmonare si ca este puternic asociata cu un risc crescut pentru aceasta reactie adversa. S-au constata cazuri de hipertensiune pulmonara la pacientii tratati cu acest produs, aceasta fiind o maladie grava, putand duce la complicatii letale. Aparitia sau agravarea dispneei de efort este de obicei primul semn clinic si necesita oprirea imediata a tratamentului. Administrarea timp indelungat a acestui produs, este asociata cu riscul de rezistenta dobandita, dependenta si sindrom de abstinenta. Reactiile adverse cele mai des intalnite sunt reactiile psihotice sau psihozele, stari depresive, nervozitate, agitatie, tulburari de somn si vertij. S-au mai semnalat tulburari de vedere, hiperexcitabilitate, anxietate, euforie, disforie, tremor, midriaza, somnolenta. La nivelul aparatului cardiovascular, reactiile cele mai des constatate sunt tahicardia, palpitatiile, hipertensiunea si durerile precordiale. Daca bolnavul are in antecedente se poate ajunge la accidente cardiovasculare sau cerebrovasculare, infarct miocardic, stop cardiac. Poate fi afectat tractul gastrointestinal (uscaciunea gurii, constipatie, greata, crampe abdominale sau tulburari de gust). Frecvent, amfepramona poate sa interfere activitatea sistemului endocrin, care se manifesta prin: tulburari de erectie, modificari de libido, ginecomastie sau tulburari de ciclu. In cazuri izolate, au fost semnalate: agranulocitoza, leucopenie sau trombocitopenie. De asemenea, reactii alergice care sunt de regula moderate si se manifesta cutanat.

Sibutramina (Reductil)

Fcin. si fdin. Sibutramina inhiba recaptarea monoaminelor indeosebi serotonina si noradrenalina. In vivo efectul se datoreste metabolitilor sai amine primare si secundare. Nici sibutramina nici metabolitii nu stimuleaza eliberarea de monoamine si nu sunt inhibitori de monoaminoxidaza. Nu au afinitate pentru un numar mare de receptori serotoninergici, adrenergici, dopaminergici. Sibutramina favorizeaza senzatia de satietate prin mecanism central, aceasta reducand aportul alimentar. La pierderea in greutate contribuie probabil si intensificarea termogenezei. S-a demonstrat ca aceste efecte se datoreaza inhibarii recaptarii serotoninei (5HT) si noradrenalinei in terminatiile presinaptice. Dupa administrarea pe cale orala sibutramina se absoarbe bine si este metabolizata intens la primul pasaj hepatic. Concentratia plasmatica maxima se realizeaza dupa 1,2 ore, T1/2 este de 1,1 ore. Timpul de eliminare complet este de 14 ore. Cinetica absorbtiei este liniara in intervalul de doze 10-30 mg. Dupa administrari repetate concentratiile in platou se realizeaza in decurs de 4 zile. Farmacocinetica sibutraminei si a metabolitilor sai este similara cu cea subiectilor cu greutate normala. Metabolizarea hepatica este principala cale de epurare a sibutraminei si a metabolitilor sai.

Ind. Sibutramina este indicata ca tratament adjuvant in cadrul programului de combatere a obezitatii, pentru pacienti cu obezitate datorata unui dezechilibru energetic al caror IMC este de 30 sau >; pacienti supraponderali datorita unui dezechilbru energetic cu IMC egal cu 27 sau > si la care sunt prezenti factori de risc pentru obezitate, cum sunt diabetul zaharat de tip II sau dislipidemia.

Admin. Adulti: doza initiala este de 10 mg odata pe zi dimineata. Medicamentul se poate administra indiferent de programul meselor. In cazul in care sibutramina a fost bine tolerata, dar pacientii nu au raspuns adecvat (au pierdut in greutate mai putin de 2 kg in 4 saptamani), doza poate creste la 15 mg zilnic. In cazuri exceptionale si pe perioade scurte se poate ajunge la 30 mg pe zi. Durata tratamentului cu sibutramina nu trebuie sa depaseasca 1 an. La pacientii care nu au raspuns la tratament (de ex. cei care au scazut in greutate mai putin de 5% din greutatea initiala in decurs de 3 luni) indiferent de doza acesta trebuie intrerupt. Tratamentul cu sibutramina trebuie administrat numai in cadrul unui program terapeutic de scadere in greutate care trebuie sa includa modificarea dietei , schimbarea comportamentului alimentar, precum si cresterea activitatilor fizice pentru mentinerea pentru o perioada indelungata a scaderii in greutate. Pacientii vor fi avertizati ca nerespectarea schemei de tratament poate provoca cresteri in greutate, de aceea chiar dupa intreruperea tratamentului ei trebuie sa-si verifice zilnic sau cat mai frecvent greutatea corporala.

CI. Administrarea sibutraminei este contraindicata in urmatoarele cazuri: hipersensibilitate cunoscuta la produs, obezitate de cauza organica, dezechilibre alimentare majore, cum sunt anorexia nervoasa si bulimia neurogena in antecedente; boli psihice; administrarea concomitenta sau in ultimele 2 saptamani de IMAO sau alte medicamente cu actiune centrala folosite in afectiunile psihice (antidepresive, antipsihotice); afectiuni coronariene, insuficienta cardiaca congestiva, tahicardie, , afectiuni ocluzive ale arterelor membrelor inferioare, afectiuni cerebrovasculare (accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor); hipertensiune arteriala inadecvat controlata; hipertiroidie; insuficienta hepatica severa; insuficienta renala severa; adenom de prostata; glaucom; abuz de medicamente sau de alcool in antecedente; sarcina si alaptare; copii si tineri pana la 18 ani; pacienti peste 65 ani (datorita datelor insuficiente privind siguranta administrarii produsului).

Atentionari si precautii: La toti pacientii tratati cu sibutramina trebuie supravegheat atent tensiunea arteriala si frecventa cardiaca. La pcientii hipertensivi (sub tratament) ale caror valori tensionale depasesc 145/90 mmHg la 2 determinari consecutive tratamentul cu sibutramina trebuie intrerupt. Desi sibutramina nu s-a asociat cu hipertensiune pulmonara primara totusi, datorita riscurilor cunoscute pentru medicamentele care combat obezitatea, in cazul in care par simptome cum sunt: dispnee progresiva, junghi toracic si edeme ale gleznei tratamentul va fi intrerupt pana la o noua evaluare. Sibutramina trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu epilepsie si la pacienti cu insuficienta hepatica usoara moderata. Desi pe cale renala se excreta numai metaboliti inactivi, sibutramina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. In timpul tratamentului cu sibutramina femeile in perioada fertila trebuie sa foloseasca mijloace anticonceptionale adecvate. Intrucat in metabolizarea sibutraminei intervin o serie intreaga de izoenzime (de tip cytocrom) orice alte medicamente care inhiba sau dimpotriva cresc capacitatea acestor izoenzime interactioneaza cu sibutramina. Astfel, inhibitorii izoenzimelor: ketoconazol, eritromicina, ciclosporina, duce la cresterea concentratiei plasmatice a sibutraminei si a metabolitilor ei activi. Rifampicina, macrolidele, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, dexametazona etc sunt inductori ai izoenzimelor de tip cytocrom si pot accelera metabolizarea sibutraminei. Se va evita asocierea cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, cu anumite medicamente antimigrenoase (Sumatripan, Dihidroergotamina), cu unele opioide (dextrometorfan, fentanyl, pentazocina, petidina) intrucat toate aceste medicamente isi exercita efectul si prin intermediul mediatorului chimic 5-hidroxitriptamina (serotonina). Nu a fost evaluata adecvat administrarea concomitenta de sibutramina cu alte medicamente care pot creste tensiunea arteriala sau frecventa cardiaca (ex. unele produse folosite in raceala comuna, alergii, guturai si in scop decongestiv). Asocierea sibutraminei cu aceste medicamente impune prudenta. Nu micsoreaza eficacitatea contraceptivelor orale. Sibutramina nu potenteaza efectul sedativ al alcoolului etilic, dar consumul de bauturi alcoolice nu este compatibil cu regimul terapeutic recomandat pentru tratamentul obezitatii.

Sarcina si alaptare: desi studiile de reproducere efectuate la animale nu au evidentiat potential teratogen, siguranta administrarii de sibutramina la femeile insarcinate nu a fost stabilita. Ca urmare, administrarea sibutraminei este contraindicata in timpul sarcinii. Se excreta si prin laptele matern, deci nu se va administra nici in timpul alaptarii.

Desi la voluntarii sanatosi sibutramina nu afecteaza performantele psihomotorii sau cognitive, orice medicament cu actiune centrala poate modifica aceste performante. De aceea, pacientii tratati cu sibutramina trebuie avertizati ca acest medicament le poate afecta capacitatea de a conduce autovehicule, de a folosi utilaje sau de a lucra in conditii periculoase.

RA. Majoritatea reactiilor adverse apar la inceputul tratamentului (in primele 4 saptamani). Intensitatea si frecventa lor scad cu timpul. In general, ele nu sunt severe, nu necesita intreruperea tratamentului si sunt reversibile. La nivelul aparatului cardiovascular pot apare: tahicardie, cresterea tensiunii arteriale, extrasistole.

Tract gastrointestinal: anorexie, constipatie, greata, agravarea hemoroizilor, SNC: uscaciunea gurii, insomnie, ameteli, cefalee, anxietate.

Piele: transpiratii excesive.

In timpul tratamentului cu sibutramina s-au semnalat izolat urmatoarele efecte adverse semnificative clinic: nefrita interstitiala acuta, glomerulonefrita, convulsii, trombocitopenie, cresterea reversibila a enzimelor hepatice. Rareori, s-au observat manifestari de sevraj si cand apar nu sunt severe, manifestandu-se sub forma de cefaleee, amxietate si cresterea apetitului.

Orlistatum (Xenical)

Fcin. si fdin. Xenical este un medicament contra obezitatii. Acesta nu reduce apetitul. Este un inhibitor potent specific si cu durata lunga de actiune a lipazelor gastrointestinale. Enzimele inactivate nu por hidroliza grasimile alimentare, fiind astfel posibil ca aproximativ 30% din grasimile consumate la o masa sa treaca prin intestin nedigerate. Din acest motiv aceste grasimi nu pot fi folosite drept sursa de energie si nu se pot transforma in tesut adipos. Lipidele nehidrolizate merg la evacuare pe cale intestinala.

Ind. Orlistatul are ca singura indicatie tratamentul obezitatii impreuna cu un regim hipocaloric. Doza recomandata este de o capsula de 120 mg la fiecare dintre cele 3 mese principale ale zilei. Daca regimul dietetic este bine gasit din punctul de vedere al raportului de grasimi, carbohidrati si proteine, rezultatele sunt bune si chiar foarte bune. Orlistatul actioneaza doar in prezenta grasimilor, de aceea daca se sare peste o masa sau daca acea masa nu contine grasimi, nu este necesara administrarea produsului. Durata tratamentului poate fi prelungita pana la 2 ani.

CI. Nu se va folosi orlistat in caz de sindrom de malabsorbtie cronica, colestaza , alergie cunoscuta la orlistat, tulburari hepatice sau pancreatice severe. Nu va fi administrat copiilor sub 12 ani. Datorita faptului ca medicamentul nu a fost cercetat din acest punct de vedere nu se va administra gravidelor si mamelor care alapteaza.

RA: Majoritatea reactiilor adverse legate de folosirea de orlistat se datoreaza actiunii locale asupra tubului digestiv. Acestea, de obicei sunt: necesitatea marita sau urgenta de a avea scaun, flatulenta, scaune grase sau uleioase. Aceste simptome sunt i n general usoare, dispar dupa un timp si se produc in special dupa mese cu un continut crescut de lipide.

Exista o multitudine de produse dietetice, combinatii naturiste si altele care se elibereaza in farmacii si nu numai. Nu exista studii clinice serioase in privinta acestora care sa ateste eficacitatea lor in tratamentul obezitatii.

Medicatia hipolipemianta

Hiperlipemiile sunt afectiuni metabolice, produse prin actiunea unor factori genetici si de mediu asupra metabolismului lipidic, caracterizate prin cresterea si modificarea raporturilor unor fractiuni lipidice (de fapt, lipoproteice) sanguine. Acestui aspect principal ii sunt subordonate anumite particularitati morfologice, tabloul clinic si mijoacele terapeutice. Exista o legatura esentiala intre hiperlipoproteinemii (HLP) si ateroscleroza.

ETIOPATOGENIA ATEROSCLEROZEI

Aparitia HLP este determinata, in principiu de actiunea a doua grupe de factori: genetici (monogenetici si poligenetici) si castigati sau dobanditi (excese alimentare, alcool, fumat, stres etc.).

Factorii genetici sunt esentiali in unele forme de HLP. Defectul cromozomial poate fi monogenic sau poligenic. Un exemplu pentru prima situatie este furnizat de hipercolesterolemia familiala, la care gena responsabila este cantonata pe acelasi cromozom cu o fractiune a complementului. Boala se transmite autosomal recesiv si se caracterizeaza prin scaderea catabolismului lipoproteinelor cu densitate joasa (LDL), datorita anomaliilor receptorilor acestora. Perturbarea degradarii LDL se soldeaza cu acumularea in plasma a acestora pina la nivelul de circa 3-4 ori mai mari. In formele poligenice exista anomalii genetice polimorfe ale factorilor ce regleaza sinteza si degradarea lipidelor, la care se pot asocia factorii castigati. Predispozitia ereditara poate deveni evidenta la orice varsta si nu obligatoriu de la nastere.

Factorii castigati. Excesele alimentare reprezinta un factor etiologic important. Este vorba, in mod deosebit de abuzurile privind alimentele bogate in grasimi saturate, colesterol, glucide rafinate si proteine animale. Din categoria acestor alimente semnalam: untul, untura, carnea grasa, organele, smantana, branza grasa, ouale, produsele zaharoase si dulciurile concentrate.

Abuzul de alcool induce o stimulare a sintezei de trigliceride in ficat si prelungeste hiperlipemia postprandiala.

Fumatul favorizeaza cresterea lipemiei prin mobilizarea grasimilor din stocurile adipoase.

Sedentarismul. La subiectii cu activitate fizica restransa se remarca o tendinta de crestere a lipoproteinelor plasmatice, indeosebi a acelora bogate in colesterol. Se constata totodata, o scadere a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL), care au rol protector antiaterogen.

Stresul, prin sporirea secretiei de catecolamine, glucocorticoizi si glucagon, produce mobilizarea lipidelor din stocurile existente. Se realizeaza mai ales o hipertrigliceridemie si mai rar, o hipercolesterolemie.

Obezitatea este una dintre conditiile patologice cel mai frecvent asociate cu perturbarile metabolismului lipidic. Aceasta se explica prin mai multe mecanisme: existenta stocurilor de grasimi, din care pot trece in plasma cantitati crescute; abuzurile alimentare specifice obezitatii s.a..

Diverse boli favorizeaza de asemenea existenta HLP. Dintre acestea, diabetul zaharat dezechilibrat, hipotiroidismul, sindromul nefrotic, pancreatita, icterele obstructive sunt cele mai incriminate.

Varsta si sexul. Prevalenta globala a HLP este aproape egala la barbati si la femei. In raport cu varsta, prevalenta este destul de caracteristica: in primele decade este mica; valoarea cea mai ridicata se gaseste intre 40 si 50 ani, dupa care se inregistreaza o tendinta de scadere. (3, 9, 29, 88)

Exista mai multe moduri de clasificare a acestor lipoproteine, dar singura de luat in seama din punct de vedere fiziopatologic si farmacologic este in raport cu densitatea.

Astfel, avem:

- VLDL sau lipoproteine cu densitate foarte mica, ele reprezentand principala forma de transport a trigliceridelor sintetizate in organism. Cea mai mare parte a acestui tip de lipoproteine este de origine hepatica; o mica portiune provine din absorbtia intestinala sau din degradarea chilomicronilor.

- IDL reprezinta forme tranzitorii ce provin din transformarea VLDL in LDL. Ele contin circa 30% colesterol si circa 40% trigliceride.

- LDL contituie principalul transportor al colesterolului liber si esterificat. Aceasta reprezinta cam 60% din totalul lipidelor continute in molecula.

- HDL au un rol insemnat in protejarea vaselor fata de procesul de aterogeneza. Ele impiedica atasarea LDL de celulele musculare netede, oprind degenerarea acestora in celule spumoase, bogate in colesterol. HDL realizeaza transportul 'invers' al colesterolului, adica transportul dinspre vase spre locurile de catabolizare, in special ficatul.

Chilomicronii sunt principala forma de transport a trigliceridelor si acizilor grasi, ce provin din absorbtia alimentara.

De fapt, etapele metabolice ale lipoproteinelor sunt deosebit de complexe, datorita faptului ca reprezinta o populatie macromoleculara heterogena cu un mare dinamism si diversitate a cailor de metabolizare. Datorita acestor considerente, OMS clasifica hiperlipoproteinemiile de la I-VI, in functie de gradul si tipul de incarcare lipidica si derivand de aici, riscul aterogen.

Patogenia aterosclerozei.

Se considera azi, ca ateroscleroza este in principal o boala vasculara, localizata in arterele musculare medii si in arterele elastice mari. Progresia leziunilor si complicatiile acestora, conduc la modificari ischemice sau necroza ale unor organe, in raport cu sediul si severitatea afectarii fluxului sanguin. Au existat, in timp, mai multe teorii in legatura cu modificarile lipidice si patogenia aterosclerozei.

Cunoasterea in ultimele decenii a biologiei endoteliului vascular si a interrelatiilor sale cu alte elemente celulare ale peretelui vascular si al continutului endoluminal, au dus la elaborarea unor teorii patogenice mai cuprinzatoare si integratoare.

Se considera ca elementul central in patogenia aterosclerozei se exprima printr-o disfunctie endoteliala (modificari ale functiei si/sau microstructurii celulelor endoteliale). Ulterior acesteia, ca urmare a modificarii biologiei complexe a endoteliului, in special in zonele supuse stresului hemodinamic, au loc procese in peretele arterial, care conduc la formarea leziunii de aterom. Tipurile lezionale descrise generic ca ateroscleroza sau ateromatoza sunt relativ variate, in raport cu stadiul evolutiv. Clasic, se descriu trei tipuri de leziuni aterosclerotice: striurile lipidice, placa fibroasa si leziunea complicata. Clasificarea cuprinde in afara celor trei termeni amintiti, termenul de aterom, pentru a distinge leziunile avansate cu o componenta lipidica predominanta (aterom), de cele in care predomina componenta de colagen (placa fibroasa). In prezent, termenul de aterom este folosit pentru a defini intregul proces patologic, fiind analog termenului de ateroscleroza

DATE DE LABORATOR

Testele obligatorii minime pentru caracterizarea tulburarilor lipidice, includ masurarea colesterolului, trigliceridelor si a HDL-colesterolului. Aceste trei determinari sunt intotdeauna necesare, cand se pune problema unui tratament medicamentos. Ele au si avantajul ca permit calcularea nivelului de LDL-colesterol, care este de o importanta particulara in judecarea nevoii si eficientei terapiei.

Colesterolul. In prezent, se considera ca pentru un adult, concentratiile 'normale' ale colesterolului, trebuie sa fie sub 200 mg./dl. (5,2 mmol./l.). La astfel de concentratii, riscul relativ pentru cardiopatia ischemica este mic. Un nivel de 6,5 mmol./l. (250 mg./dl.), defineste deja nevoia unei conduite si unei urmariri riguroase. Concentratii ce depasesc 7,8 mmol./l. (300 mg./dl.), corespund hipercolesterolemiei severe, care creste de cel putin patru ori riscul de cardiopatie ischemica. De remarcat ca, aprecierea definitiva a riscului si a implicatiilor terapeutice ale hipercolesterolemiei, trebuie facuta in corelatie si cu restul factorilor de risc.

Trigliceridele. Desi, exista inca o serie de aspecte neelucidate, se considera ca un nivel al trigliceridelor ce depaseste 2,3 mmol./l. (200 mg./dl.), se asociaza cu un risc crescut de cardiopatie ischemica. Rolul hipertrigliceridemiei ca factor de risc, este mai mic decat al hipercolesterolemiei.

HDL-colesterolul. La barbati, concentratii sub 1 mmol./l. (39 mg./dl.), se asociaza cu un risc crescut pentru cardiopatie ischemica; concentratii ce depasesc 1,5 mmol./l. (58 mg./dl.), micsoreaza riscul conferit de alti factori. Concentratiile echivalente la femei sunt mai inalte: 1,2 mmol./l. (46 mg./dl.); 1,7 mmol./l. (66 mg./dl.).

LDL-colesterolul. Se poate calcula prin formula lui Frieddewald:

a) in mmol./l.: LDL-colesterol = colesterol total x HDL-colesterol - trigliceride/2,2.

b) in mg./dl.: LDL-colesterol = colesterol total x HDL-colesterol - trigliceride / 5.

In centrele specializate, concentratiile LDL-colesterolului pot fi apreciate direct, cu ajutorul ultracentrifugarii. Alte tehnici de lipidologie pot fi de asemenea necesare, pentru un diagnostic de finete.

Tratament

Obiectivul fundamental al terapiei hiperlipemiilor este de fapt ameliorarea morbiditatii si a mortalitatii prin ateroscleroza; privita in ansamblu, aceasta terapie face parte din profilaxia aterosclerozei. Scopul imediat este scaderea lipidelor si lipoproteinelor sanguine, pana la concentratii normale pentru varsta respectiva, ori, cat mai aproape de valorile normale si mentinerea la acest nivel in conditii de activitate obisnuita.

Metodele de tratament sunt :1) regimul alimentar; 2) efortul fizic; 3) medicatia hipolipemianta; 4) tratamentul chirurgical. Alegerea si aplicarea mijloacelor terapeutice depinde de diagnosticul complet al perturbarii lipidice (tip de HLP, etiologie, complicatii vasculare); de incercarile terapeutice anterioare si eficienta lor; de posibilitatile pacientului de a urma indicatiile date.

In principiu, tratamentul incepe prin aplicarea regimului alimentar si a efortului fizic. Daca dupa 3-4 luni, tabloul lipidic si lipoproteinic nu se modifica, se introduce medicatia hipolipemianta, fara a abandona primele metode. In caz exceptional se ajunge la interventie chirurgicala.

Dieta. Importanta dietei in terapeutica HLP este foarte mare, dar eficacitatea sa depinde de tipul HLP, de factorii patogeni si - in mod decisiv - de cooperarea pacientului.

Scaderea in greutate, la persoanele obeze, determina reduceri ale colesterolului si trigliceridelor si cresterea HDL-colesterolului. Obiectivul ideal este o reducere a indicelui de masa corporala sub 25, insa pentru multi pacienti trebuie fixat un obiectiv mai putin ambitios, dar mai realist. Medicul si pacientul trebuie sa convina asupra unui program corespunzator de reducere a greutatii.

Alcool, cafea si alte bauturi. Cafeaua preparata prin fierbere prelungita poate creste colesterolul si de aceea trebuie evitata. Nu exista dovezi similare pentru ceai. Alcoolul, in doze mici, nu are efecte negative asupra colesterolului, dar hipertrigliceridemia primara poate fi agravata de alcool.

Efortul fizic. Este indicat in orice forma de HLP, dar mai ales acolo unde coexista excesul ponderat. Exercitiile fizice regulate se prescriu in raport cu varsta, sexul, starea aparatului cardiovascular si a celui locomotor etc.. Deosebit de folositoare sunt eforturile moderate, zilnice (cum ar fi mersul pe jos timp de 1-2 ore). Se pare ca HLP tip IV, III si IIb raspund cel mai bine la astfel de masuri.

In principiu, se incepe prin aplicarea regimului alimentar si a efortului fizic. Daca dupa 3-4 luni, tabloul lipidic nu se modifica, se introduce medicatia hipolipemianta, fara a abandona primele metode. In caz exceptional, se ajunge la interventii chirurgicale.

Din punctul nostru de vedere, ne intereseaza numai medicatia hipolipemianta.

Clasificarea medicamentelor hipolipemiante

In functie de mecanismul de actiune, distingem urmatoarele grupe de medicamente hipolipemiante:

- inhibitorii HMG-CoA-R (vastatinele sau statinele);

- fibratii;

- rasini fixatoare de acizi biliari;

- acidul nicotinic si acipimox;

- probucol.

Exista si alte medicamente hipolipemiante ca unele benzodiazepine, zolpidemul si zopiclona. Ele nu se folosesc insa in practica medicala.

1. Inhibitorii hidroxilmetilglutaril-coenzima A-reductaza sau vastatinele, statinele

Acestea inhiba competitiv HMG-CoA-R, enzima ce catalizeaza conversia HMG-CoA in acid mevalonic, etapa limitativa in sinteza colesterolului. Aceasta inhibitie stimuleaza captarea LDL-colesterolului din plasma, de catre receptorii membranari specifici pentru LDL de la nivelul hepatocitelor. Modificarile produse au drept rezultat final reducerea marcata a colesterolului plasmatic prin dublu mecanism: scaderea sintezei hepatice de colesterol si cresterea catabolismului LDL.

Inhibitorii HMG-CoA-R determina scaderea concentratiei plasmatice de LDL-colesterol, cu pana la 55% (functie de doza si de statina administrata).

Reducerea trigliceridelor plasmatice cu 10-20% si cresterea HDL-colesterolului cu 8-10%, sunt alte fenomene produse de catre statine.

Aceste rezultate se coreleaza cu diminuarea semnificativa a riscului de infarct miocardic si a mortii subite din cauza cardiaca.

Statinele regleaza functia endoteliului vascular si prin aceasta fibrinoliza, coagularea, tonusul vaselor de sange si raspunsul celular inflamator. In mare parte profilul farmacocinetic al statinelor este similar, unele diferente care pot influenta insa criteriile de alegere ale unui compus.

Absorbtia intestinala este variabila (redusa in prezenta alimentelor pentru fluvastatina si pravastatina). Efectul primului pasaj este important, el poate limita biodisponibilitatea orala a statinei (5% pentru lovastatina, 12% pentru atorvastatina).

Concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa 2-4 ore de la administrare. Unele sunt promedicamente (lovastatina, simvastatina), ele necesitand activare hepatica. Legarea de proteinele plasmatice este importanta, in general 90% sau mai mult, exceptie face pravastatina, cu doar 55%. Toate statinele sunt biotransformate la nivel hepatic rezultand metaboliti activi care contribuie la mentinerea efectului hipolipemiant. T 1/2 mediu este de 1-3 ore (exceptie atorvastatina la care T 1/2 14 ore). Excretia este indeosebi biliara si fecala, mai putin urinara.

Pe ansamblu, statinele au o toleranta terapeutica (inclusiv pe termen lung) superioara celorlalte medicamente hipolipemiante.

Arareori apar fenomene farmacotoxicologice. Cand apar, acestea sunt:

- neurologice - cefalee, astenie, vertij;

- digestive - constipatie, greata, crampe intestinale, flatulenta;

- cutanate - eruptii cutanate insotite de prurit;

- hepatice - hepatotoxicitate cu cresterea moderata a ALAT si ASAT serice, reversibila la oprirea tratamentului;

- miopatie (doza dependenta) ce poate evolua spre rabdomioliza (risc crescut in cazul coadministrarii niacinei, eritromicinei, fibratilor, claritromicinei).

Farmacoterapic, statinele sunt considerate medicamente de prima alegere la bolnavii cu hipercolesterolemie primara si hiperlipemie combinata care nu au raspuns favorabil la dieta saraca in grasimi, sindrom dislipemic asociat cu diabetul zaharat, boala coronariana asociata cu hipercolesterolemie primara si hiperlipemie combinata, boala coronariana asociata cu hipercolesterolemie moderata/severa, pentru profilaxia infarctului miocardic sau a recidivei de infarct.

Simvastatina. Are o absorbtie digestiva buna. Sufera o biotransformare hepatica intensa, biodisponibilitate 5%. Excretie (biliara) se face in cantitati mici (10-15%), restul se elimina urinar.

Scade LDL si VLDL-colesterolul si trigliceridele, creste HDL-colesterolul. Este indicata in hipercolesterolemii primare, care nu raspund la alte tratamente. Profilaxia secundara a insuficientei cardiace aterosclerotice, in cazul in care modificarea dietei si a stilului de viata nu reduc in masura suficienta riscul. Determina reducerea riscului de accidente vasculare cerebrale si atacuri ischemice tranzitorii.

Principalele reactii adverse se traduc prin: fenomene dispeptice, astenie, cefalee, eruptii cutanate, ameteli, tulburari de vedere, disgeuzie, cresterea aminotransferazelor (la doze mari), mialgie, cataracta. Rar, apare rabdomioliza. Riscul de miopatie creste la asocierea cu alte medicamente (itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, gemfibrozil).

Contraindicatiile sunt: insuficienta hepatica, sarcina, porfiria, asocierea cu anticoagulante, asocierea cu etanol (toxicitate hepatica).

Doza se ajusteaza in functie de concentratia lipidelor serice: se incepe in general, cu 10 mg./zi, seara. Doza medie este de 10-40 mg., in priza unica, seara. Principalele produse farmaceutice continand simvastatin, sunt: Mivastatin®, Simvor ®, Vasilip®, Simavacardin® , Zocor®.

Lovastatina. Se absoarbe pe cale digestiva, pic-ul plasmatic la 2-4 ore, concentratia in platou se produce in 2-3 zile. Excretia biliara (85%) si prin urina (10%).

Actiunea hipolipemianta este asemanatoare simvastatinei. Este indicata in hipercolesterolemii tip IIa si IIb. Este inactiva in hipercolesterolemia familiala. Reduce riscul de moarte coronara si infarct miocardic nefatal la pacientii cu ateroscleroza coronara. Reactiile adverse sunt identice cu ale simvastatinei. Se administreaza oral, initial 20 mg./zi, la masa de seara. Se poate creste pana la 80 mg./zi, in una, doua prize.

Produse: Holetar® , Lovastatin ®, Mevacor®.

Pravastatina. Absorbtia digestiva este buna, biotransformarea este de 50% la primul pasaj, biodisponibilitatea absoluta 17%. Scade sinteza intracelulara a colesterolului prin inhibitia HMG-CoA-reductazei, creste numarul de receptori pentru LDL de pe suprafata celulei, astfel favorizeaza captarea colesterolului circulant.

Indicatiile, reactiile adverse, contraindicatiile sunt identice cu ale Lovastatinei. Riscul si severitatea miopatiei cresc la bolnavii cu disfunctii hepatice, renale, infectii, varsta inaintata.

Se administreaza 10-40 mg./zi, intr-o priza, seara. Se asociaza cu modificarea regimului alimentar.

Produse: Lipostat®.

Atorvastatina. Absorbtia digestiva este rapida, concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa 1-2 ore, biodisponibilitatea este variabila (50-99%), metabolizarea este hepatica, are metaboliti activi, eliminarea este preponderent biliara.

Indicatiile, contraindicatiile si reactiile adverse sunt identice cu ale Pravastatinei. se administreaza in general 10 mg./zi, in priza unica, in caz de necesitate se poate creste pana la 80 mg./zi.

Produse: Sortis®.

Ultima statina introdusa in terapeutica si se pare cea mai eficienta este Rosuvastatina (Brytar® ,Crestor).

2. Fibrati

Primul compus disponibil a fost clofibratul. Pornind de la acesta, s-au sintetizat diversi compusi mai activi (fibrati de generatia II-a): fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil.

Fibratii scad in principal nivelul plasmatic al trigliceridelor (cu peste 30%) prin stimularea lipoproteinlipazei, enzima responsabila de hidrolizarea trigliceridelor din chilomicroni si VLDL, grabind astfel indepartarea acestor lipoproteine din plasma. Totodata, fibratii reduc concentratia plasmatica a trigliceridelor prin inhibarea sintezei de VLDL. Acesti compusi scad in proportie redusa biosinteza hepatica a colesterolului, fapt care explica efectul lor hipocolesterolemiant modest (diminueaza concentratia plasmatica a colesterolului cu aproximativ 10% si LDL-colesterolul cu 5-15%). Tratamentul prelungit cu fibrati determina cresterea HDL-colesterol cu 10-20%, micsorand incidenta evenimentelor coronariene acute cu potential letal. In plus, fata de activitatea hipolipemianta, fibratii au proprietati antiagregante plachetare, favorabile la pacientii cu sindrom dislipidemic.

Din punct de vedere farmacocinetic, toti fibratii se absorb rapid si cvasicomplet dupa administrare orala, concentratia plasmatica maxima fiind atinsa dupa 1-4 ore. Se leaga in proportie mare (>95%) de proteinele plasmatice, aproape in exclusivitate de albumine. T 1/2 variaza semnificativ de la un compus la altul: 1 ora (gemfibrozil), 12 ore (clofibrat), 20 ore (fenofibrat). Se elimina mai ales urinar (60-90%), sub forma glucuronoconjugata si in proportie redusa prin fecale.

Fibratii sunt in mod obisnuit medicamente bine tolerate de majoritatea bolnavilor, efectele adverse care pot apare (in aproximativ 5-10% din cazuri) nu impun de obicei, intreruperea tratamentului. Au fost totusi, semnalate:

- tulburari digestive: greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale;

- cresterea moderata si tranzitorie a aminotransferazelor serice;

- alopecie, scaderea libidoului;

- cresterea incidentei litiazei biliare (fibratii maresc excretia biliara a colesterolului, ceea ce predispune la formarea calculilor biliari);

- tulburari musculare de tip miozita sau rabdomioliza (leziuni acute multiple ale fibrelor musculare striate, cu eliberarea in sange a enzimelor musculare si mioglobinei).

Ca o consecinta a celor descrise mai sus, din punct de vedere farmacoepidemiologic, fibratii nu se vor administra in:

- sarcina, alaptare, la copii;

- disfunctie hepatica si/sau renala severa;

- litiaza biliara preexistenta.

Fibratii sunt medicamente de electie pentru pacientii cu hipertrigliceridemie severa (trigliceride >1000 mg.%), cu risc potential de pancreatita acuta, hiperlipemia familiala combinata care reprezinta mai ales un nivel crescut de VLDL si titru scazut de HDL-colesterol. La acesti bolnavi, se va monitoriza concentratia plasmatica a LDL-colesterol, asociind o statina, in cazul unei cresteri marcate.

Primul compus disponibil in terapeutica, a fost clofibratul; pornind de la acesta, s-au sintetizat diversi compusi mai activi (fibrati de generatia a II-a): fenofibrat, ciprofibrat, bezafibrat, gemfibrozil.

Fibratii se administreaza pe cale orala, cu 30 de minute inaintea meselor, in variate scheme terapeutice, proprii fiecarui compus. Posologia se reduce cu 30-50%, in caz de hipoalbuminemie sau la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica.

Reevaluarea nivelului plasmatic al trigliceridelor trebuie efectuata dupa 4-8 saptamani de tratament.

Pe parcursul terapiei cu fibrati, se supravegheaza periodic, la interval de 3-6 luni activitatea ASAT si ALAT (tratamentul trebuie intrerupt in cazul cresterii acestora peste valoarea de 100 U.I.).

In cursul tratamentului cu fibrati, trebuie tinut cont in permanenta de posibilitatea aparitiei unor interactiuni medicamentoase. Prin deplasarea de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice, fibratii potenteaza efectul farmacologic al:

- anticoagulantelor cumarinice, marind pericolul accidentelor hemoragice. Riscul scade prin reducerea dozei de anticoagulant si monitorizarea atenta a timpului de protrombina;

- sulfamidelor antidiabetice (risc de hipoglicemie) si fenitoinei.

Nu se recomanda asocierea fibratilor cu statine (risc crescut de miozita/rabdomioliza), decat in cazul unei hiperlipemii severe, insotita de risc vascular crescut si necontrolata prin dieta si monoterapie hipolipemianta.

La produsul Clofibrat s-a renuntat, atat datorita reactiilor adverse, cat mai ales pentru ca, atat trigliceridele, cat mai ales colesterolul, cresteau dupa oprirea tratamentului, la valori mai mari decat cele initiale.

Bezafibrat. Are o absorbtie digestiva buna, eliminarea este urinara, diminuata in insuficienta renala. Scade trigliceridele (31%), creste HDL (9%), nu influenteza LDL-colesterolul. Reduce progresia aterosclerozei coronare si a manifestarilor clinice. Indicatia majora in aceste conditii este hipertrigliceridemia insotita sau nu de hipercolesterolemie.

Ca reactii adverse, poate sa produca fenomene dispeptice. Este contraindicat in sarcina, alaptare, insuficienta hepatica/renala. Se administreaza oral, 200 mg. de 3 ori/zi, la mese. In insuficienta renala, 400-200-100 mg./zi. Produse: Bezalip® , Regadrin-B® , Verbital ®.

Gemfibrozil. Se absoarbe la administrare orala, concentratia plasmatica maxima se produce la 1-3 ore, excretia este eminamente urinara. Scade VLDL si trigliceridele, colesterolul total si LDL, creste HDL. Are actiune antiagreganta plachetara.

Este indicat in hipercolesterolemii si hipertrigliceridemii. Contraindicatii in sarcina, alaptare, insuficienta cardiaca si hepatica, risc de hemoragii. Se administreaza oral, in priza unica de 900 mg. seara, cu 1/2 ora inainte de cina.

Produse: Innogen®, Ipolip®, Regulip®.

Fenobibrat. Are o absorbtie orala, concentratia plasmatica maxima se realizeaza dupa 4 ore. Eliminarea este renala in 24 ore. Scade colesterolul sanguin, trigliceridele, VLDL si LDL. Are actiune antiagreganta plachetara. Este indicat in hipercolesterolemii si hipertrigliceridemii. Este contraindicat in sarcina, alaptare, insuficienta hepatica/renala. Ca reactii adverse, se semnaleaza fenomene dispeptice si cresterea aminotransferazelor. Se administreaza oral, 300 mg./zi, in 3 prize; daca hipercolesterolemia persista, se creste la 400 mg./zi. Se mentine acest dozaj, pana la normalizarea colesterolemiei, apoi se scade la 200 mg./zi.

Produse: Fenofibrat® , Lipanthyl® , Lipivim ®.

Ciprofibrat. Absorbtia se produce pe cale digestiva, concentratia plasmatica maxima are loc dupa 2 ore, se leaga in proportii mari de proteinele plasmatice. Semiviata plasmatica este 17 ore. Reduce nivelurile plasmatice crescute de LDL, VLDL si trigliceride. Creste LDL plasmatic. Este indicat in tratamentul hiperlipemiilor primare, care nu au raspuns favorabil la modificarea regimului alimentar: hipercolesterolemii, hipertrigliceridemii si hiperlipemii mixte. Se va administra cu precautie in asociere cu anticoagulantele orale. Se administreaza oral, 100 mg./zi, intr-o singura priza. Se asociaza cu modificarea regimului alimentar.

Produse: Lipanor ®.

3. Rasini fixatoare de acizi biliari

Singurul produs din aceasta clasa, care se foloseste in terapeutica este colestiramina. Este o rasina schimbatoare de ioni, cu greutate moleculara mare, neabsorbabila la nivelul mucoasei digestive. Ea fixeaza acizii biliari din intestin, sub forma unui complex insolubil (prin schimb de ioni de clor), fapt care inhiba circuitul lor enterohepatic si multiplica (de 3-10 ori) eliminarea prin materiile fecale. Dupa 3-4 saptamani de tratament, colestiramina reduce colesterolul total si LDL-colesterolul cu aproximativ 15-20%, scazand astfel incidenta accidentelor coronariene acute. La o parte din pacienti, ea determina o crestere moderata a VLDL si trigligeridelor. Nivelul plasmatic a HDL-colesterolului poate marca o crestere modesta.

In cursul tratamentului cu colestiramina, au fost semnalate urmatoarele efecte nedorite:

- constipatie frecventa, care poate ajunge uneori pana la sindrom pseudo-ocluziv, ce impune intreruperea medicatiei (poate fi atenuata printr-o dieta bogata in fibre si prin cresterea progresiva a posologiei);

- greturi, eructatii, flatulenta;

- steatoree (doar dupa administrare prelungita de doze mari), cu posibila malabsorbtie a vitaminelor liposolubile;

- cresterea moderata a trigliceridelor, observata doar la pacientii cu hipercolesterolemie pura).

Nu se recomanda administrarea la bolnavii cu:

- constipatie cronica severa;

- obstructie totala a cailor biliare (efect ineficient);

- sarcina.

Colestiramina se recomanda la pacientii cu hipercolesterolemie familiala si poligenica, de asemenea pentru ameliorarea pruritului la bolnavii cu icter mecanic secundar unei obstructii totale sau partiale a cailor biliare, este un chelator intestinal al sarurilor biliare.

Administrarea colestiraminei se face oral, in doze progresiv crescande, initial 4 g./zi, pana la 16-32 g./zi, fractionat in 3-4 prize, inaintea meselor (se dizolva extemporaneu in apa, suc de fructe sau ceai). Ea poate fi asociata cu laxative lubrefiante in caz de constipatie, vitamina A si D pe cale parenterala in cursul tratamentelor prelungite sau cu statinele, in caz de eficacitate insuficienta, mai ales cand colesterolul depaseste 350 mg.%.

Colestiramina este responsabila de aparitia multor interactiuni medicamentoase. In cazul administrarii concomitente, interfereaza cu absorbtia intestinala a multor medicamente: diuretice tiazidice, anticoagulante cumarinice, hormoni tiroidieni, statine, digoxina, fenobarbital, anticonceptionale orale, acid acetilsalicilic etc. Absorbtia lor digestiva poate fi diminuata semnificativ sau chiar anulata decisiv. De aceea, aceste medicamente trebuie administrate cu o ora inainte sau la 4 ore dupa ingestia colestiraminei.

4. Acidul nicotinic si Acipimoxul

Acidul nicotinic (niacina) este un compus cu activitate hipolipemianta semnificativa, dar cu utilizare limitata, ca urmare a tolerantei clinice scazute la majoritatea pacientilor.

Din punct de vedere farmacocinetic, sunt de semnalat urmatoarele aspecte: - niacina se absoarbe rapid si complet la nivel intestinal, concentratia plasmatica maxima fiind atinsa in 30-60 minute de la ingestie;

- in organism se transforma in N-metilnicotinamida;

- T 1/2: aproximativ 60 de minute;

- se elimina preponderent renal.

Farmacodinamic, acidul nicotinic este o vitamina hidrosolubila care, administrata in doze mari, inhiba puternic lipoliza in tesutul adipos - sediul primar de producere a acizilor grasi circulanti - producand reducerea sintezei hepatice de VLDL si LDL (in mod normal, ficatul utilizeaza acizi grasi ca precursori majori in sinteza trigliceridelor). Dupa cateva saptamani de tratament, va scadea atat concentratia plasmatica a trigliceridelor (cu 35-45%), cat si cea a colesterolului cu aprox. 25%. Terapia combinata niacin - colestiramina, poate reduce nivelul LDL-colesterolului cu 20-30%. In conditiile unui tratament prelungit, acidul nicotinic creste HDL-colesterolul cu valori cuprinse intre 15-30%. In plus, pe langa efectul hipolipemiant semnificativ, niacina creste nivelul activator tisular al plasminogenului si reduce concentratia plasmatica a fibrinogenului, fapt care poate avea consecinte antiaterogene.

Complianta pacientului aflat sub tratament cu acid nicotinic este deseori limitata de aparitia urmataorelor efecte adverse:

- fenomene vasomotorii, manifestate prin aparitia unei congestii cutanate intense de prurit la nivelul fetei si portiunii superioare a toracelui.

- administrarea unui comprimat de acid acetilasalicilic (0,5 g.), cu 30 de minute inaintea dozei de niacin, reduce congestia care este mediata de prostaglandine.

- uscarea tegumentelor (poate fi evitata prin folosirea unor creme hidratante);

- fenomene de iritatie gastro-intestinala: greturi, epigastralgii, diaree (apar mai rar, daca niacina este administrata dupa mese);

- hepatotoxicitate (doza dependenta) manifestata prin cresterea tranzitorie a aminotransferazelor;

- cresterea nivelului plasmatic al glicemiei si acidului uric, fapt care predispune la aparitia gutei.

Acidul nicotinic nu se recomanda a fi administrat in:

- sarcina;

- afetiuni hepatice severe;

- guta;

- diabet zaharat (rezistenta la insulina produsa de niacin, poate determina hiperglicemie severa).

Din punct de vedre farmacoterapic, niacina este indicata in tratamentul:

- hipertrigliceridemiei familiale sau poligenice, in asociere cu o dieta saraca in grasimi si fibrati sau statine;

- hipercolesterolemiei poligenice sau familiale (in posibila asociere cu colestiramina sau inhibitori HMG-CoA-reductaza);

- hiperlipoproteinemiilor rezistente la fibrati pentru prevenirea pancreatitei acute.

Se administreaza pe cale orala, dupa mese, initial in doze mici, 100 mg./zi, timp de 7 zile. Ulterior posologia se creste progresiv cu 100 mg./saptamana, doza de intretinere obisnuita fiind de 300 mg. de 3 ori/zi.

Produse: Acid nicotinic® cpr. x 100mg..

Acipimox. Prezinta o absorbtie digestiva, concentratia plasmatica obtinandu-se la 2 ore. Nu este metabolizat, eliminarea este preponderent urinara. Indicatiile sunt aceleasi ca la niacina. Dieta hipolipemica este obligatorie.

Reactiile adverse sunt: vasodilatatie periferica, eruptii cutanate, dureri epigastrice, greturi, diaree, angioedem, bronhospasm. Nu se va administra in ulcer gastro-duodenal, precautii in insuficienta renala.

Se administreaza oral, 500-700 mg./zi, in 2-3 prize, la mese. Se poate creste la nevoie pana la 1200 mg./zi.

Produse: Olbetam® caps. a 250 mg..

5. Probucolul

Probucolul are un efect hipocolesterolemiant modest comparativ cu alti compusi hipolipemianti. Printr-un mecanism inca neprecizat (diminuarea probabila a sintezei de colesterol in etapa acetat-mevalonat), probucolul reduce colesterolul total cu 5-15%, prin diminuarea LDL-colesterolului si a HDL-colesterolului (efect dezavantajos), fara a modifica concentratia plasmatica a trigliceridelor. Are in plus, proprietati antioxidante care prezinta interes terapeutic in prevenirea aterosclerozei; el blocheaza oxidarea acizilor grasi din constitutia LDL, reducand incorporarea lor in macrofage si transformarea acestora in celule spumoase, cu rol aterogen. Din punct de vedere farmacoepidemiologic, probucolul poate produce:

- tulburari digestive: greata, meteorism, diaree, dureri abdominale;

- modificari EKG: prelungirea intervalului QT.

Acest medicament este contraindicat in urmatoarele cazuri:

- sarcina, alaptare;

- la copii.

Indicatia majora este hipercolesterolemianta esentiala pura, persistenta, dupa dieta hipolipemianta. Se administreaza oral 500 mg., de doua ori pe zi, la mese.