Chimioterapia antiinfectioasa

Definitie

Chimioterapia antiinfectioasa este o modalitate de a combate infectiile provocate de agenti patogeni cu ajutorul substantelor chimice.

Chimioterapicele sunt M cu actiune toxica specifica asupra microorganismelor patogene. Acestea sunt bacteriile, virusurile, ricketsiile, fungii, protozoarele si helmintii.

Chimioterapicele, in sens mai larg, includ si citotoxicele anticanceroase.

Ideal ar fi ca aceste chimioterapice antiinfectioase sa actioneze toxic selectiv asupra germenilor patogeni si sa nu afecteze macroorganismul.

Exista 3 clase principale de chimioterapice:

1.Antibioticele

Sunt substante naturale produse de unele microorganisme sau obtinute prin procese de semisinteza, plecand de la compusii naturali. Exista insa si antibiotice de sinteza. Cele mai multe se extrag din diverse specii de mucegaiuri precum Penicillium sau Streptomyces.

Structura chimica este variabila. Unele sunt aminoacizi condensati sau polipeptide, altele sisteme inelare, iar altele sunt aminoglicozide.

Principalele clase de antibiotice, dupa structura chimica, sunt:

1.Antibiotice beta-lactamice: penicilinele, cefalosporinele, monobactamii si carbapenemele;

2.Aminoglicozide: gentamicina, streptomicina, neomicina, kanamicina etc;

3.Macrolide antibacteriene (eritromicina) si antifungice (amfotericina B, nistatina);

4.Lincosamide: clindamicina, lincomicina;

5.Glicopeptide: vancomicina, teicoplanina;

6.Polipeptide: polimixinele, bacitracina;

Unele antibiotice precum cloramfenicolul si griseofulvina nu pot fi incluse in clasele amintite mai sus.

2.Chimioterapicele de sinteza

Sunt tot substante folosite in tratamentul infectiilor provocate de microbi, virusuri si alte microorganisme. Ele sunt obtinute prin chimia de sinteza. Dintre acestea fac parte:

1.Sulfamidele si sulfonele;

2.Trimetoprimul;

3.Etambutolul, izoniazida ;

4.Chinolonele, nitrofurantoina;

Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene;

5.Unele antifungice precum ketoconazolalol, clotrimazolul si miconazolul;

6.Unele antiprotozoare precum metronidazolul;

3.Antisepticele si dezinfectantele

Sunt substante potential toxice care se pot folosi numai pe suprafata organismului, pe piele si mucoase. Au un efect relativ nespecific si distrug toate sursele de agenti patogeni.

Antisepticele se utilizeaza numai pe suprafata organismului uman sau animal.

Dezinfectantele sunt mai toxice si se utilizeaza numai pe suprafata obiectelor precum instrumentarul chirurgical.

Practic, primele doua clase     si anume antibioticele si chimioterapicele de sinteza, sunt folosite in tratamentul bolilor infectioase sau in chimioterapia antiinfectioasa.

Generalitati

1.Spectrul de actiune reprezinta totalitatea germenilor pe care actioneaza antibioticele si chimioterapicele de sinteza. Spectrul de actiune poate fi ingust sau larg.

2.Efectul asupra germenilor poate fi de doua feluri: bactericid sau bacteriostatic.

Efectul bactericid consta in intoxicarea letala ireversibila a germenilor microbieni. Exista un efect bactericid absolut, in care actiunea are loc chiar si pe germenii aflati in repaus, de exemplu, polimixinele si unul degenerativ-bactericid, care intereseaza populatiile microbiene in faza de multiplicare si care au metabolismul foarte activ, de exemplu, penicilinele si cefalosporinele.

Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele si cefalosporinele, polimixinele, streptomicina, gentamicina, rifampicina si bacitracina.

Efectul bacteriostatic consta in impiedicarea multiplicarii germenilor. Principalele bacteriostatice sunt tetraciclinele, sulfamidele, cloramfenicolul, eritromicina si clindamicina.

Nu exista o delimitare foarte stricta intre aceste doua actiuni. Unele bacteriostatice devin bactericide la concentratii de cateva ori mai mari decat cele minime inhibitorii. Cloramfenicolul poate actiona bactericid asupra meningococilor iar penicilina G sau benzilpenicilina poate actiona bacteriostatic asupra enterococilor.

3.Mecanismele generale de actiune

Unele inhiba sinteza peretelui microbian - penicilinele si cefalosporinele, vancomicina, bacitracina si cicloserina.

Altele actioneaza asupra membranei celulei bacteriene - polimixina, colistina

nistatina si amfotericina B, imidazolii.

Altele inhiba sinteza proteinelor bacteriene - aminoglicozidele, tetraciclinele si cloramfenicolul, clindamicina, eritromicina si spectinomicina - toate acestea inhiba unele subunitati ribozomale. Consecutiv este blocata sinteza lanturilor polipeptidice.

Altele inhiba sinteza acizilor nucleici - trimetorpimul, sulfamidele, rifampicina, chinolonele si izoniazida.

4.Rezistenta microbiana este capacitatea unui microb de a rezista la actiunea unui chimioterapic.

a).Rezistenta naturala este un fenomen genetic ce caracterizeaza anumite tulpini sau specii bacteriene. De exemplu, bacilii G-negativi sunt naturali rezintenti la benzilpenicilina. Acesti germeni poseda o membrana externa putin permeabila pentru antibiotic. De asemenea, microbii sunt rezistenti la actiunea toxica a unor antibiotice polienice antifungice din cauza ca nu contin ergosterol - component prezent in membrana fungilor.

b).Rezistenta dobandita - este un fenomen care se produce datorita unor

mutatii cromozomiale sau transferului de plasmide.

Modificarile sau mutatiile cromozomiale pot conduce la instalarea brusca, dintr-o data, sau lenta a rezinstentei.

Din prima categorie fac parte streptomicina, rifampicina, eritromicina, izoniazida si acidul nalidixic. In aceste cazuri rezistenta este foarte mare si independenta de concentratia de chimioterapic.

Din a doua categorie fac parte penicilinele (exceptie carbenicilina), cefalosporinele (pentru germenii G-pozitivi), cloramfenicolul , polimixinele si sulfamidele.

Exista si un grup intermediar de chimioterapice la care rezistenta se instaleaza printr-un numar mic de mutatii. De exemplu, cefalosporinele (G-negativi), tetraciclinele si aminoglicozidele;

Rezistenta cromozomiala este importanta in cazul gonococilor, enterococilor, Pseudomonas si Enterobacteriaceae.

Plasmidele sunt fragmente de material genetic extracromozomial. Sunt molecule circulare de ADN din citoplasma bacteriana.

Ele contin secvente ADN care codeaza rezistenta - factor R sau secvente care asigura transferul rezistentei,de la o bacterie la alta.

Rezistenta plasmidica se transmite la germenii aceleiasi tulpini si mai putin in cazul germenilor din specii / genuri diferite.

Rezistenta plasmidica se noteaza in cazul penicilinelor si cefalosporinelor, meticilinei, la eritromicina, aminoglicozide, sulfamide si trimetorpim, tetracicline si cloramfenicol.

Uneori are caracter de multirezistenta. Unele Enterobacteriaceae sunt rezistente la chimioterapice cu structura chimica foarte diferita.

Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor asupra germenilor microbieni sunt: 1.inactivarea de catre enzimele bacteriene ( peniclinele si cefalosporinele sunt inactivate de beta-lactamaza, cloramfenicolul de catre acetiltransferaza etc.); 2.modificari ale permeabilitatii si transportului prin membrane (unele tulpini de gonococ rezistente la penicilina, cloramfenicol, tetraciclina si streptomicina); 3.modificari ale receptorului pentru antibiotic (streptomicina si receptorul de pe subunitatea ribozomala 30 S).

5.Efectele adverse

Sunt relativ frecvente chimioterapicele    fiind deseori cauze de patologie iatrogena;

Efectele toxice constau in ototoxicitate (aminoglicozide si vancomicina), nefrotoxicitate (aminoglicozide, vancomicina, polimixine si cefaloridina), neurotoxicitate (doze mari de benzilpenicilina - convulsii), icterul (sulfamide, rifampicina, nitrofurnatoina, eritromicina estolat), afectarea toxica a ficatului (tetracicline), afectarea toxica a sangelui (cloramfenicol, sulfamide). Multe produc reactii locale iritative,induratii,noduli,tromboflebite (iv).

Efectele alergice sunt frecvente in cazul penicilinelor si a clindamicinei.

Relativ frecvente in cazul streptomicinei, la cefalosporine, sulfamide, acid nalidixic si unele antituberculoase. Manifestarile alergice constau in eruptii cutanate, sensibilizare, febra, eozinofilie si,mai rar, soc anafilactic si boli imuno-alergice.

Administrarea excesiva a antibioticelor cu spectru larg pe cale orala precum tetracicline, cloramfenicol si aminoglicozide poate conduce la distrugerea florei saprofite si aparitia de infectii grave cum ar fi enterita stafilococica, candidoze etc.

Colita pseudomembranoasa produsa de Clostridium difficile este o consecinta a tratamentului cu clindamicina, lincomicina, cefalosporine    etc.

In cazul infectiilor polimicrobiene, prin distrugerea speciilor sensibile, este favorizata dezvoltarea de tulpini multirezistente.

Hipovitaminoza K si a complexului B sunt alte consecinte ale terapiei excesive cu antibiotice.

Reactia Jarisch-Herxheimer este o reactie care consta in agravarea tabloului clinic si chiar aparitia starii de soc endotoxinic. Se datoreaza eliberarii masive de endotoxine, prin bacterioliza intensa, in cazul folosirii unor doze mari de antibiotice;

Apare mai ales la inceputul tratamentului unor boli precum sifilis, bruceloza, septicemii, leptospiroza, febra tifoida.

6.Administrarea locala a chimioterapicelor

Poate conduce la instalarea rezistentei si la hipersensibilizare, cu aparitia de reactii alergice. Nu este recomandabila de rutina. Exemple de antibiotice care se folosesc pe cale cutanata: bacitracina + neomicina, teraciclina, eritromicina etc.

Un efect local este si in cazul administrarii neomicinei pe cale orala. Ea nu se absoarbe din tubul digestiv si de aceea este indicata pentru sterilizarea tubului digestiv inaintea interventiilor pe colon.

7.Administrarea profilactica a chimioterapicelor

Este indicata in cateva situatii particulare precum:

1.Profilaxia reumatismului articular acut;

2.Profilaxia malariei, tuberculozei, sifilisului, scarlatinei si tusei convulsive;

3.Profilaxia infectiilor postoperatorii, in cazul interventiilor pe colon si a celor ginecologice;

4.Profilaxia endocarditei la pacientii cu valvulopatii si care sunt supusi unor manopere stomatologice (extractii dentare);

8.Asocierea chimioterapicelor

In general se prefera tratamentul unei infectii cu un singur antibiotic sau chimioterapic. In practica ambulatorie rareori este nevoie de asocieri;

In cazul asocierilor, de 2 sau 3 chimioterapice, exista cateva regului generale, clasice, astfel:

1. Chimioterapicele degenerativ-bactericide de tipul penicilinelor si cefalosporinelor, streptomicinei, gentamicinei si a altor aminoglicozide se pot asocia intre ele. Produc un sinergism, fie de aditie, fie de potentare.

2. Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia intre ele insa au un risc foarte mare de efecte adverse grave;

3. Cele bacteriostatice - tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina si alte macrolide, lincomicina, clindamicina, sulfamidele si trimetoprimul - se pot asocia intre ele. Dau un sinergism aditiv. Uneori pot fi antagoniste;

4. Nu se asociaza bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide;

Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este imprevizibila;

6. Nu se asociaza chimioterapicele cu acelasi profil toxic pentru organismul gazda (nefrotoxicitate, ototoxicitate, toxicitate hematologica);

Exemple de asocieri

In infectii grave trebuie sa acoperim un spectru antimicrobian cat mai larg, pana la stabilirea agentului patogen cauzal. De exemplu asocierea Oxacilina + Gentamicina;

In infectiile polimicrobiene din peritonite ( prin perforatia intestinala), endometrite si infectiile ginecologice se recomanda asocieri de tipul: Clindamicina/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarcilina (active pe

anaerobi de tipul Bacteroides fragillis) + Gentamicina (sau alt aminoglicozid), activa pe Enterobacteriaceae;

In infectiile la neutropenici (cauzate de E.coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa) se prefera o asociere de tipul: 1.Penicilina antipseudomonas + Aminoglicozid/Cefalosporina si 2.Cefalosporina + Aminoglicozid;

In endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilina + Streptomicina im. In endocardita cu enterococ: Penicilina    + Gentamicina;

Completare la spectrul antimicrobian

Totalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezinta spectrul antimicrobian al acestuia.

Sensibilitatea agentului cauzal se determina metode difuzimetrice sau prin metoda rondelelor.

Este importanta stabilirea prin tehnicile de dilutie in medii lichide a chimioterapicelor a doua marimi si anume:

1. CMI (concentratia minima inhibitorie)= concentratia cea mai mica care impiedica dezvoltarea vizibila a culturii microbiene dupa 18-24 de ore de incubatie si

2. CMB (concentratia minima bactericida) = concentratia cea mai mica necesara sterilizarii mediului (sau care scade cu 99,9 % numarul bacteriilor).