Chimioterapia

Chimioterapia

1. Situatii in care e recomandata chimioterapia .

In timpul deceniului trecut au aparut informatii care definesc mult mai clar categoria de femei cu cancer la san localizat , pentru care chimioterapia adjuvanta este indicata ca fiind o componenta standard de tratament . Chimioterapia a demonstrat ca poate imbunatatii substantial supravietuirea pe o mai lunga durata de timp , ca poate stopa recidivarea bolii atat in cazul femeilor aflate in stadiul premenopauzei cat si postmenopauzei ( pana la varsta de 70 ani )cu sau fara metastaze ganglionare .

Agentii folositi in chimioterapia sistemica adjuvanta

Administrarea polichimioterapiei ( 2 sau mai multi agenti ) este superioara administrarii unui singur agent . De la 4 la 6 cure de tratament ( 3-6 luni ) par sa asigure beneficii optime prin administrarea curelor aditionale. Oricum , informatiile definitorii despre beneficiile unui tratament pe termen mai lung sunt absente .

Antraciclinele : doxorubicina si epirubicina au fost folosite ca si componente ale polichimioterapiei adjuvante pentru cancerul la san . Informatiile disponibile arata ca tratamentele de chimioterapie adjuvanta care includ utilizarea antraciclinelor duc la o mica dar importanta imbunatatire statistica in supravietuire , in comparatie cu schemele care nu contin antracicline Nu exista nici o dovada pentru toxicitatea cardiaca excesiva , fara preexistenta semnificativa a unei boli de inima la femei cu cancer de san tratat cu antracicline la dozele cumulative utilizate in programele standard ale chimioterapiei adjuvante . In practicile clinice , in deciziile in ceea ce priveste utilizarea antraciclinelor pentu o pacienta , trebuie luate in considerare atat beneficiile in ceea ce priveste potentialul de supravietuire , cat si gradul de toxicitate .

Experimentele aleatorii au demonstrat efectele dozelor pentru 2 dintre cei mai eficienti agenti chimioterapici : doxorubicina si ciclofosfamida . Aceste doua medicamente sunt frecvent utilizate impreuna si par sa dea rezultate in privinta sanselor de supravietuire , daca sunt administrate pre-operator sau post- operator . Oricum , AC (doxorubicina si ciclofosfamiada) nu au fost comparate cu CAF ( ciclosfamida / doxorubicina / 5 fluorouracil ) .Este nevoie de mai multe studii pe viitor pentru a defini utilizarea optima a antraciclinelor ca baza in terapie .In present, nu exista date convingatoare care sa demonstreze ca dozele mari ale programelor de tratament au un procent de reusita mai mare decat programele polichimioterapeutice administrate in doze standard .

S-a demonstrat recent ca taxanii ( docetaxel si paclitaxel ) sunt printre cei mai activi agenti in tratamentul cancerului de san metastatic . Ca si rezultat , mai multe studii au explorat utilitatea clinica de a adauga aceste medicamente la programul standard cu doxorubicina si ciclofosfamida din cadrul tratamentului adjuvant al cancerului de san cu ganglioni pozitivi . Cu toate ca un numar mare de experimete si-au atins scopul , altele raman in studiu . In prezent , informatiile disponibile sunt neconcludente si nu permit recomandare definitive a taxanilor . Nu exista nici o dovada care sa sustina utilizarea taxanilor in cancerul de san cu ganglioni negativi, in afara experimentelor clinice .

Informatiile din prezent demonstreaza ca , chimioterapia si tamoxifenul sunt aditivi in impactul lor asupra procentului de supravietuire cand sunt utilizati ca si tratament adjuvant in cancerul de san . De aceea , multe paciente cu tumori care contin receptori hormonali pozitivi, si care fac chimioterapie , trebuie sa primeasca si tamoxifen . In prezent nu se detin informatii care sa sustina utilitatea oricarui fel de factori biologici in selectarea unui tratament specific adjuvant chimioterapic pentru cancerul de san . Pentru viitor este nevoie de studii pentru a determina daca asemenea factori la o pacienta (ex. receporii factorului de crestere HER-2 ) ar influenta alegerea terapiei adjuvante citotoxice .

In ciuda impactului favorabil al chimioterapiei adjuvante asupra procentului de supravietuire la pacientele cu cancer de san , este important sa se determine pacientele la care s-ar putea evita administrarea chimioterapiei citotoxice . Din pacate , in aceasta privinta nu sunt foarte multe informatii disponibile . Pe baza celor disponibile , este acceptata administrarea chimioterapiei citotoxice la majoritatea femeilor cu metastaze ganglionare sau cu cancer primar mai mare de 1 cm in diametru ( atat cele cu ganglioni pozitivi cat si cele cu ganglioni negativi ).

Pentru femeile cu ganglioni mai mici de 1 cm in diametru decizia de a li se administra chimioterapie trebuie luata in functie de fiecare pacienta .

La fel,la pacientele cu cancer de san cu ganglioni pozitivi si cu subtipuri histologice favorabile precum cancer intraductal sau mucinos , datele din prezent sustin ca terapia primara imbunatateste procentul de supravietuire fara a mai fi nevoie de chimioterapie adjuvanta .

Exista informatii limitate care sa defineasca utilitatea optima a chimioterapiei adjuvante , la femeile mai in vasta de 70 ani . Este probabil sa existe un beneficiu de supravietuire asociat cu administrarea chimioterapiei la aceasta categorie de paciente . Exista o ingrijorare justificata cu privire la gradul de toxicitate care apare la aceste femei dupa tratamentele citotoxice . Pe langa toate acestea , comorbiditatile si mortalitatea din cauze necanceroase vor influenta in intregime beneficiile la aceasta categorie de varsta . Acesti factori vor trebui luati in considerare in aplicarea chimioterapiei adjuvante la femei de peste 70 ani . Este nevoie de o mare participare a femeilor mai in varsta de 70 ani , in cadrul experimentelor si studiilor clinice care se adreseaza evaluarii tolerantei la chimioterapia adjuvanta a acestora .

3. Chimioterapia neoadjuvanta

S-a efectuat un studiu cu scopul de a determina daca chimioterapia sistemica neoadjuvanta care beneficiaza de statusul receptorilor estrogenici ( ER ) al cancerului primar de san , urmata de o operatie conventionala sau/si radioterapie poate reduce rata de recurenta locala si daca poate imbunatati sansele de supravietuire , in comparatie cu tratamentul adjuvant conventional administrat postoperator .

Un numar de 210 paciente cu cancer primar de san ( T1 - T4 , N0 , N 1-2 ) au fost alese sa primeasca tratament cu chimioterapie neoadjuvanta preoperatorie sau chimioterapie adjuvanta postoperatorie . Terapia sistemica s-a bazat pe statusul receptorilor estogenici ( ER ) ai tumorii primare , obtinuti prin biopsie . Pacientele cu ER- au primit MMM chimioterapie ( metrotexat 30 mg / mp , mitrozantron 7 mg / mp si mitomicin C 7 mg / mp ) saptamanal timp de 3 luni . Pacientele cu ER+ care se aflau in stadiul de premenopauza au primit goserelin : 3,75 mg lunar iar cele aflate in stadiul de postmenopauza au primit formestan ( 250 mg la fiecare 2 saptamani ) timp de 3 luni . Cu un minim de 5 ani de urmare a tratamentului , nu a existat nici o dovada in ceea ce priveste beneficiile in supravietuire de pe urma administrarii terapiei neoadjuvante , dupa 5 ani rata de supravietuire fiind de 79 % in cazul terapiei neoadjuvante si 87 % in cazul terapiei adjuvante . A existat totusi o reducere semnificativa in incidenta metastazelor la distanta la cele care au reactionat ( 4 din51 ; 8 % ) in comparatie cu cele care nu au raspuns la tratament ( 17 din 49 ;35%) In concluzie , in acest studiu, tratamentul chimioterapic neoadjuvant nu a oferit nici un beneficiu evident de supravieture pentru femeile cu cancer la san . In unele cazuri , ajuta la evitarea operatiei . De asemenea, pacientele ale caror tumori raspund la terapia sistemica neoadjuvanta au o mai mica incidenta a metastazelor la distanta dupa 5 ani de urmare a tratamentului in comparatie cu femeile ale caror tumori nu au raspuns la tratament [4].

Perspective noi ale tratamentului chimioterapeutic

Vinorelbin este un alcaloid semi-artificial care s-a dovedit a fi eficient in tratamentul de san avansat . Acest agent are in majoritatea cazurilor un profil general sigur si favorabil si este indicat inclusiv pacientelor mai in varsta . Oricum , cu stabilirea ferma a taxanilor ca fiind tratamentul standard pentru cancerul de san avansat , dupa nereusita tratamentului cu antracicline, vinorelbin a fost in general clasat ca fiind folosit ca a 3-a linie de tratament , in competitie cu compusul oral capecitabin . Recent, rezultatele interesante observate prin combinarea vinorelbinului cu trastuzumab la pacientele cu receptori Her-2 pozitivi , precum si dezvoltatrea unei formulari solide si a unei planificari revizuite a administrarii orale de vinorelbin cu actiune dovedita in tratamentul de san pare sa fi recapatat interesul acestui compus folosit in tratarea acestei boli [5].

Chimiotreapia adjuvanta care utilizeaza doxorubicina si ciclofosfamida (AC) in doze mari ( 60600 mg la fiecare 2 saptamani in 4 cicluri ) , urmate de paclitaxel( 175 mg la fiecare 2 saptamani in 4 cicluri ) , folosindu-se filgrastin tot in a 3-a zi pe parcursul celor 10 cicluri , a demonstrat ca imbunatateste sansele de supravietuire in comparatie cu administrarea lor la fiecare 3 saptamani care prezita un mai mare risc de transfuzie . Rolul de lunga durata al factorilor de crestere hematopoetici in facilitarea chimioterapiei aplicate la fiecare 2 saptamani , precum si minimalizarea toxicitatii hematologice , nu a fost stabilita inca . Femeile cu cancer in stadiul I - III au primit o doza mare de AC plus paclitaxel , ca si chimioterapie neoadjuvanta sau adjuvanta . Pacientele au primit pegfilgastrim 6 mg subcutanat in ziua a 2-a a fiecarui ciclu . Darbepoetin alfa a fost admministrat dupa un algoritm bine stabilit , in doze de 200 gr subcutanat la fiecare 2 saptamani, pentru ca hemoglobina sa fie mai mica de 12 gr / dl . S-a dorit in primul rand evaluarea procentajului celor cu neutropenie febrila si procentajul celor care aveau nevoie de transfuzie . Dintre 135 de femei tratate in acest program , au fost 2 cazuri de neutropenie febrila ( incidenta de 1,5 % ) . Nici o pacienta nu a primit transfuzie . Terapia cu darbepoetin alfa a fost initiata la 92 % dintre paciente . Mica leucocitoza observata in timpul ciclului de administrare a paclitaxelului a fost relativa in mare parte din cauza premedicatiei corticosteroide In concluzie, pegfilgastrim si darbepoetin alfa sunt eficienti si siguri pentru facilitarea administrarii AC plus paclitaxel ( la fiecare 2 saptamani ) , minimalizand rata de aparitie a neutropeniei febrile si a cazurilor de transfuzie [6].

3. Terapia hormonala

3.1. Situatii in care e recomandata terapia hormonala

Decizia in ceea e priveste recomandarea terapiei hormonala adjuvante ar trebui sa se bazeze pe prezenta receptorilor hormonali , evaluate de extirparea imunohistochimica a tesutului canceros. Daca tesutul disponibil este insuficient pentru a determina statusul receptorilor hormonali , atunci ar trebui considerat ca fiind pozitiv , in special in cazul femeilor aflate in stadiul postmenopauzal . Micul subclasament ( procent ) de femei al caror tumori sunt lipsite de proteine receptoare estrogenice ( ER ) dar care contin receptori progesteronici , va beneficia de asemenea de terapie hormonala . Prezenta sau absenta HER-2/neu nu trebuie sa influenteze decizia in recomandarea terapiei hormonale .

Scopul terapiei hormonale este de a preveni stimularea celulelor canceroase de catre estrogen . Aceasta stimulare are loc in primul rand in tumorile care contin receptori hormonali proteici .

Stoparea estrogenului poate fi obtinuta prin :

a ) blocarea receptorului estrogenic prin folosirea medicamentelor precum tamoxifen .

b) suprimarea sintezei estrogenului prin administrarea inhbitorilor aromatazei , de exemplu anastrozol la femeile aflate in stadiul postmenopauzei sau prin agonistii GRH care inhiba secretia de gonadotrofine cu actiune pe receptorii hipofizari , de exemplu goserelin la femeile aflate in stadiul premenopauzei .

c ) distrugerea ovarelor prin intermediul chirurgiei sau prin terapie cu radiatii .

. Terapia adjuvanta hormonala ar trebui recomandata femeilor ale caror tumori la san contin receptori hormonali proteici , indiferent de varsta , indiferent de stadiul menopauzei , de implicarea adenopatiei limfatice sau de marimea tumorii .

In timp ce probabilitatea de reusita este relationala de cantitatea receptorilor hormonali proteici din celulele tumroale , pacientele cu orice prezenta de receptori hormonali in celule pot beneficia deasemenea de terapie hormonala . Terapia hormonala adjuvanta nu trebuie recomandata femeilor al caror cancer de san nu prezinta receptori hormonali proteici . Asemenea tratament a dus la o reducere substantiala a riscului de recidiva a tumorii , a cancerului de san primar si secundar si o reducere a ratei de deces cu pana la 15 ani .

Exceptii posibile de la aceasta recomandare de tratament o au femeile aflate in stadiul de menopauza care au tumori mai mici de 10 mm si care doresc sa evite simtomele pierderii de estrogen , precum si femeile mai in virsta cu tumori de aceeasi marime , dar care au antecedente de trombembolie venoasa .

3. Medicamente utilizate

Tamoxifen este cea mai utilizata forma a terapiei hormonale . Experimentele au demonstrate ca 5 ani de tratament cu tamoxifen este mai eficienta decat 1-2 ani de asemenea tratament . In prezent nu exista informatii convingatoare care sa justifice utiliarea tamoxifenului pe o perioada mai mare de 5 ani , in afara experimentelor clinice dirijate . Cu toate ca tamoxifenul a fost asociat cu un mare risc de cancer endometrial si trombembolism venos , tamoxifen are pe langa toate aceste riscuri si beneficii .

Tamoxifen poate fi asociat cu chimioterapia , in special la femeile aflat in stadiul de premenopauza . Asemenea asociere va putea reduce pe viitor riscul de recurenta a tumorii .

In prezent , nu exista informatii care sa sustina utilizarea de raloxifen sau inhibitori ai aromatazei ca si terapie hormonala adjuvanta . Pentru pacientele aflate in stadiul premenopauzei si care au receptori hormonali pozitivi , strategiile alternative ale terapiei hormonale includ extirparea ovariana prin intermediul chirurgiei , terapie cu radiatii la ovare sau suprimarea chimica a functiilor ovariene.

. Eficienta combinarii terapiilor hormonale nu a fost inca explorata adecvat . Experimentele clinice nu au demonstrat inca daca acest tratament reduce substantial probabilitatea de recurenta a cancerului de san sau ca tamoxifenul ar diminua probabilitatea cancerului de san contralateral .

Datele preclinice demonstreaza ca , adaugand trastuzumab la terapia hormonala, se ajunge la rezultate mai bune decat administrarea agentului hormonal singur . Existenta unei relatii opuse intre ER si HER-2 , a fost de asemenea bine determinat clinic . Combinatiile non-chimioterapeutice ale trastuzumabului cu terapia hormonala , reprezinta viitorul terapiei cancerului de san care este studiat in prezent pe o scara larga in cadrul studiilor clinice, permitand individualizarea tratamentului bazat pe caracteristicile tumorii [7] .

4. Terapia metastazelor

4.1. Terapia endocrina a metastazelor

Tamoxifenul reprezinta prima terapie hormonala utilzata de obicei , datorita lipsei relative de toxicitate . La femeile in premenopauza , o alternativa rezonabila o reprezinta ablatia chirurgicala a ovarului , radioterapia sau utilizarea antogonistilor de hormoni eliberatori de LH . Pacientele care initial au raspuns la terapia hormonala , dar a caror afectiune progreseaza luni sau ani mai tarziu , trebuie tratate secvential cu forme aditionale ale terapiei hormonale , pana cand nu se mai observa nici un raspuns .

Progestativele ( medroxiprogesteron acetat sau megestrol acetat ) sunt aproape la fel de netoxice ca si tamoxifenul si sunt frecvent utiliate ca a doua linie de terapie hormonala .

Inhibitorii de aromataza sint folositi pentru a bloca activitatea aromatazei care transforma androgenul in estrogen, scazind astfel cantitatea de estrogen necesara pentru crestera tumorala . Pot fi utilizati ca linia a doua sau a treia de terapie endocrina pentu tratarea femeilor in postmenopauza . Pana de curand , aminoglutetimidul ( administrat cu hidrocortizon ) a fost singurul inhibitor de aromataza existent . El a fost rapid inlocuit de analogi , de exemplu anastrozol si letrozol care sunt mult mai potenti si care nu necesita substitutie cu hidrocortizon. .Ei reduc nivelul estrogenului din circulatie la 1-10% , in acest fel indepartand stimulul necesar activitatii receptorului estrogenic din tesuturile tumorii.

Desi estrogenii si androgenii sunt de asemenea eficienti , ei nu se utilizeaza frecvent datorita efectelor secundare induse , mai importante decat ale altor terapii endocrine . Dinaceleasi motive, suprarenalectomia si hipofizectomia sunt rar utilizate .

4. Chimioterapia metastazelor

Cele mai eficace medicamente citotoxice pentru pentru tratarea metastazelor cancerului de san sunt ciclofosfamida , doxorubicina , paclitaxel , docetaxel , nevelbina , capecitabina si mitomicina C . Rata de raspuns la o combinatie de medicament este mai mare decat la un singur medicament .

Majoritatea pacientelor care necesita tratament paleativ cu chimioterpie combinata primesc initial ciclofosfamida , metrotexat si 5 - fluorouracil (CMF ) sau ciclofosfamida , doxorubicina si 5 - fluorouracil ( CAF ) . Rata de raspuns la schemele de tratament ce includ doxorubicina sunt mai mari decat la cele cu CMF , iar schemele cu doxorubicina asigura o usoara crestere a ratei de supravietuire . Totusi , schemele cu doxorubicina se asociaza cu alopecie severa si cardiotoxicitate . Administrarea de prednisone cu CMF mareste rata de raspuns si scade mielosupresia si toxicitatea gastro - intestinala , dar prednisonul mareste incidenta infectiei secundare si a fenomenelor trombembolice . Nici o alta combinatie ( de exemplu , cea cu paclitaxel ) nu s-a dovedit a fi superioara fata de CAF . Pentru pacientele refractare la ciclofosfamida si doxorubicina terapia paleativa cu taxan , navelbina , mitomicina C sau cu vinblastina poate avea succes, dar remisiunile prelungite sunt rare . Folosirea noilor medicamente si strategii terapeutice , cum ar fi modificatorii raspunsului biologic , trebuie luata in considerare precoce , inainte de administrarea chimioterapiei extinse , pentru a aduce beneficii .

In terapia cancerului de san , interferonii , interleukina - 2 , celulele killer activate de limfocite , factorii de necroza tumorala si anticorpii monoclonali nu au inca un rol stabilit . Totusi, la anumite paciente , anticorpii monoclonali pentru receptorii factorului HER-2 / neu pot induce remisia la pacientele cu cancer de san metastatic si pot mari valoarea terapie citostatice la altele . Anticorpul monoclonal trastuzumab a contribuit la o imbunatatire a procentului de supravietuire , fiind asociat in prima linie de tratament al cancerului da san metastatic cu HER-2 pozitiv .

Tratarea cu doze mari de chimioterapie si transplant de maduva osoasa se afla in stadiu la pacientele cu metastaze ale cancerului de san . Unele rezultate sunt promitatoare , dar nu este clar daca acest mod de abordare poate imbunatati substantial supravietuirea la femeile are nu raspund la dozele standard de chimioterapie .

Terapia de salvare pentru cancerul de san dupa 3 ore de perfuzare a fost studiata printr-un experiment realizat in Spitalul general al veteranilor din Taipei ( Taiwan ). In primele faze ale experientelor I si II , paclitaxelul a exercitat un efect citotoxic neasteptat asupra acestei malignitati . Diverse doze si scheme de administrare a paclitaxelului au fost evaluate pentru cancerul de san metastatic , cu o reactie intre 20 - 62 % . Oricum , terapia combinata cu alte medicamente anticanceroase duce la o mai mare incidenta de efecte secundare . Scopul acestui experiment a fost sa evalueze eficacitatea paclitaxelului adiministrat timp de 3 ore prin perfuzare, ca fiind o chimioterapie de salvare pentru pacientele cu cancer de san metastatic. Intr-o perioada de 10 ani, 14 femei diagnosticate cu cancer de san metastatic au fost inscrise in acest studiu . Toate pacientele au trebuit sa aiba leziuni masurabile . Varsta medie a pacientelor a fost de 48,7 ani ( intre 39-56 ani ), toate avand caner de san metastatic . Ele au primit o serie de cure cu antracicline inainte de administrarea paclitaxelului . Paclitaxelul a fost singurul agent administrat intr-o doza moderata de 175 mg / mp , timp de 3 ore prin injectare intravenoasa la fiecare 3 saptamani . Un total de 75 de serii au fost administrate la aceste 14 femei , cu o medie de 4 serii distribuite , iar procentul de reactie a fost de 28,6 % , incluzand si 4 atenuari partiale , 3 care au ramas stabile si 7 boli progresive . Toxicitatea hematologica a fost minima , fara nici o evidenta de cazuri severe , incluzand leucopenia si trombocitopenia . Au fost observate toxicitati de ordin hepatic in 12 serii . In concluzie, acest studiu indica faptul ca singurul agent , paclitaxel , exercita o activitate moderata asupra pacientelor cu cancer de san metastatic , refractar la antracicline , fara sa aiba o toxicitate excesiva [8] .