Tratamentul neoplaziei rectale

Tratamentul neoplaziei rectale

1.Tratamentul chirurgical

Are rol hotarator in tratamentul complex al cancerului rectal, trebuind sa realizeze eradicarea completa a cancerului.

Pentru aplicarea cat mai corecta a tratamentului chirurgical sunt necesare respectarea unor principii, cum ar fi:

tratamentul chirurgical in cancerul rectal nu se aplica decat dupa confirmarea histologica a bolii;

chirurgia se adreseaza tuturor stadiilor clinice ale cancerului rectal, insa diferentiat;

tratamentul chirurgical al cancerului rectal se adreseaza rectului, tesutului conjunctiv inconjurator si statiilor ganglionare limfatice (chirurgie de teritoriu limfatic);

chirurgia neoplasmelor rectale trebuie sa respecte toate regulile carcinologice de ablastie si anti-blastie cunoscute.

Alaturi de interventiile chirurgicale care se adreseaza atat tumorii, cat si intestinului, in ultimii ani datorita progreselor tehnologice au aparut interventii care se adreseaza numai tumorii, putandu-se vorbi, in cazuri selectate, de interventii curative conservatoare - tumora fiind excizata endo-luminal prin diferite procedee.

Sintetizand datele din literatura, se poate concluziona ca, la ora actuala, cancerul rectal poate fi abordat chirurgical prin 4 modalitati:

interventii care conserva sfincterul;

interventii care sacrifica functia sfincteriana;

tratamentul local al tumorii primare;

chirurgia laparoscopica.

1.1.Tipuri de operatii

Interventii care sacrifica sfincterul anal

Denumite amputatii (in literatura franceza) sau excizii cu sacrificarea sfincterului (in literatura anglo-saxona) sunt metode operatorii care ridica in bloc rectul, teaca rectului, tesutul grasos peri-rectal, vasele limfatice si ganglionii limfatici impreuna cu aparatul sfincterian.

Posibilitatea indepartarii tesutului celulo-limfo-ganglionar ischio-rectal, peri-rectal si aorto-mezenteric inferior, ceea ce satisface integral criteriul de radicalitate atat in inaltime, cat si in profunzime, confera acestei interventii denumirea de "regina' a interventiilor pentru cancer rectal, desi din punct de vedere functional realizeaza un grad de mutilare cu implicatii fiziologice post-operatorii majore.

in functie de calea de abord a rectului aceste interventii se efectueaza pe cale perineala, abdomino-perineala si sacrata. De-a lungul timpului au fost propuse diverse procedee si cai de abord pentru rect, fiecare incercand sa rezolve probleme particulare impuse de cazuistica     specifica rectului tumoral.

Acest tip de operatie este indicat in toate cazurile in care sediul tumorii este atat de apropiat de anus incat nu exista o lungime de rect sub-tumoral suficienta pentru a exclude

posibilitatea unei recidive provenite din tesut canceros restant in peretele rectului sau in vecinatatea acestuia. Aceasta distanta sub-tumorala este considerata, clasic, ca fiind de 6 cm.

Indicatiile amputatiei privesc deci, fara nici o discutie, neoplasmele canalului anal, dar si pe cele ampulare usor accesibile tactului rectal, cand degetul explorator patrunde in craterul tumorii si-i poate palpa conturul superior.

Initial, promotorii acestei metode au recomandat-o in neoplasmul cu sediu anal, ano-rectal si ampular inferior, situat la o distanta de aproximativ 10 cm. de hotarul muco-cutanat. Bacon foloseste amputatia abdomino-perineala in cancerul anal si rectal pana la o distanta de 7 cm. de orificiul anal.

in prezent, o mare parte din chirurgi au redus marginea distala in jur de 2-3 cm, fata de chirurgii din trecut care erau consecventi cresterii acestei limite in cazul conservarii sfincterului.

Discutiile referitoare la aceste limite sunt inca actuale, considerandu-se ca limita mai poate fi coborata in favoarea rezectiei, fie prin aplicarea unor procedee speciale ca intubatia sau sutura mecanica, ori pentru bolnavii care nu accepta anusul artificial, sacrificand in mod deliberat principiul oncologic in favoarea celui functional si a unei supravietuiri de mai scurta durata; recidivele locale fiind extrem de frecvente si obligand in cele din urma la realizarea unui anus artificial.

Cu toate progresele inregistrate privind conceptia chirurgicala si posibilitatile tehnice, chirurgia cancerului rectal este inca dominata de intrebarea: "Este posibila conservarea sfincterului anal ?" chiar in cazuri care altadata erau solutionate clar, simplist, aplicand "regula indexului' (care preciza ca leziunile accesibile cu degetul la tuseul rectal vor fi adresate amputatiei abdomino-perineale).

Goligher apreciaza ca in aceste conditii doar 20% dintre cancerele rectale, cele care sunt foarte apropiate de sfincterul anal sau il invadeaza vor mai fi tratate pe cale abdomino-perineala.

Cu toate controversele actuale privind limita distala, AAP are indicatii absolute cand leziunea isi are sediul la nivelul lumenului sau la nivelul canalului anal, sau in partea cu totul joasa a rectului, clinic fixata la structurile din jur prin infiltrarea tesuturilor perineale.

Alegerea intre o interventie conservatoare si una mutilanta este dificila in cazurile limita, situate de obicei la nivelul rectului mijlociu, dar poate fi facuta de cele mai multe ori in urma analizei unor factori care tin de pacient, posibilitatile echipei chirurgicale si disponibilitatea tratamentelor adjuvante.

in cazul rectului mijlociu si inferior numai echipe chirurgicale inalt-specializate si dotate tehnic pot forta indicatiile operatiilor conservatoare.

Un moment crucial in evolutia chirurgiei cancerului rectal l-a constituit introducerea, dupa 1970, a anastomozei colo-anale de catre Alan Parks, tehnica a carei utilizare reduce indicatiile amputatiei abdomino-perineale in cazuri extrem de bine selectionate si eventual iradiate pre-operator.

Studii randomizate pe un numar mic de bolnavi au aratat ca radio-terapia pre-operatorie in doze mari poate permite conservarea sfincterului anal la unii bolnavi care in absenta iradierii ar trebui sa sufere o amputatie abdomino-perineala.

in acelasi timp, amputatia abdomino-perineala in tumorile 1/3-ii inferioare a rectului isi pastreaza insa locul preponderent, ne-expunand bolnavii la un risc prea mare de recidiva loco-regionala.

in plus, o colostomie bine efectuata, bine intretinuta cu ajutorul unui stomo-terapeut, cu un tranzit intestinal regulat, eventual cu ajutorul irigatiilor colice, ofera o calitate a vietii cel putin egala cu cea a unei anastomoze colo-rectale joase sau colo-anale.

Principii

amputatia de rect sacrifica principiul functional, de confort, in favoarea celui oncologic, asigurand - in schimb - un plus de supravietuire;

interventia presupune ridicarea "in bloc' a elementelor de exereza, evitand clivarile si

fragmentarile de tesuturi;

datorita profunzimii, chirurgia de exereza rectala este dificila si de aceea este recomandabila cooperarea a doua echipe chirurgicale distincte;

in raport cu rezectia de rect, amputatia confera un grad mai mare de libertate, deoarece nu mai impune operatorului si echipei sale unele restrictii intra-operatorii sau o atentie particulara legata de pastrarea aparatului sfmcterian;

interventia necesita o buna pregatire colo-rectala precum si respectarea regulilor de ablastie si anti-blastie comune interventiilor pentru cancer.

Tehnica - descriere schematica:

(Timpii operatori sunt cei clasici, descrisi in cartile de tehnica chirurgicala)

anestezie generala prin intubatie oro-traheala;

cale de acces: marea celiotomie sub-ombilicala, prelungita cranial;

explorare locala, regionala si generala;

mobilizarea si sectionarea colonului ilio-pelvin;

colectomia sigmoidiana;

disectia rectului;

timpul perineal;

confectionarea anusului iliac, peritonizarea si drenajul.

Fig. 1.Reprezentare schematica a rezectiei abdomino-perineale

Pentru exmplificare timpilor operatori am ales amputatia abdomino-perineala de rect (operatia

Fig. 2.Timpii abdominali de eliberare a rectului

in amputatia abdomino-perinealǎ de rect

Fig. 3.

Timpul perineal al amputatiei

abdomino-perineale

de rect

in scopul exemplificarii schematice a timpilor operatori am ales amputatia abdomino-perineala de rect - cunoscuta si sub denumirea de operatia Miles (vezi fig. 2. si 3.).

interventii care conserva sfincterul anal

Exista numeroase interventii chirurgicale care conserva sfincterul anal. Ele pot fi impartite astfel:

rezectii rectale care refac continuitatea intestinului prin anastomoza colo-rectala sau colo-anala;

rezectii rectale care refac continuitatea intestinului prin tele-scopaj de colon in canalul anal.

Dintre rezectiile rectale care refac continuitatea intestinului prin anastomoza colo-rectala, cea mai cunoscuta si mai utilizata este rezectia rectului pe cale anterioara, tehnica intrata in literatura sub numele lui Dixon in 1944. In functie de plasarea anastomozei dupa peritonizare, intra- sau sub-peritoneal se descrie rezectia anterioara inalta si respectiv joasa.

Comparativ cu alte operatii rezective cu conservarea sfincterului, rezectia anterioara este una dintre cele preferate. Clasic acest procedeu se aplica tumorilor recto-sigmoidiene si celor din 1/3-a superioara a rectului, deci situate la peste 10 cm. de orificiul anal.

Odata cu achizitionarea noilor date privind diseminarea bolii canceroase si aparitia anastomozelor mecanice, acest procedeu de rezectie poate fi aplicat tumorilor situate la cel putin 6 cm. de orificiul anal. in legatura cu distanta dintre marginea tumorii si orificiul anal, o mare parte din chirurgi au redus-o la aproximativ 2-3 cm., fata de chirurgii din trecut care ramaneau consecventi cresterii acestei limite in cazul conservarii sfincterului.

Este evident ca optiunea pentru conservarea aparatului sfincterian nu trebuie in nici un fel sa interfereze cu radicalitatea exerezei chirurgicale, dupa cum in cazul conservarii sfincterului acesta trebuie in mod sigur sa realizeze o functionalitate normala.

Fig. 4.Reprezentare schematica a rezectiei anterioare de rect

Rezectia anterioara de rect (Dixon)

Tehnica sa este astazi bine codificata si insusita de toti chirurg

Timpii operatori (in rezumat) sunt:

explorarea:

locala;

regionala;

generala;

izolarea oncologica a tumorii;

rezectia recto-colica propriu-zisa;

timpul abdominal:

varianta I;

varianta II;

timpul pelvin;

refacerea tranzitului digestiv - anastomoza:

termino-terminala;

latero-terminala;

sutura mecanica.

Fig. 5.Rezectia anterioara de rect (Dixon) - timpii operatori

Consideratii asupra rezectiiior rectale radicale

Principiul de baza al chirurgiei pentru majoritatea tumorilor este suprimarea segmentului intestinal afectat urmata de restabilirea tranzitului intestinal.

Dezvoltarea tumorii la nivelul peretelui intestinal are loc in sens longitudinal, dar si in sens radial, in grosimea peretelui.

Ceea ce este particular chirurgiei rectale tine de anatomia pelvina si perineala.

Cancerul rectal se dezvolta intr-un organ pelvin ale carui 2/3-mi inferioare nu sunt peritonizate, situatie care faciliteaza invazia tesuturilor peri-luminale, organelor vecine, dar in special a mezo-rectului.

Dezvoltarea predominant radiala a tumorii, invazia peri-rectala prezenta de cele mai multe ori in momentul tratamentului, conditiile anatomice in care are loc rezectia si anastomoza explica dificultatile chirurgiei precum si frecventa recidivelor locale in tumorile rectale.

Exista in literatura numeroase studii histologice si de anatomie patologica care au masurat cu exactitate marimea invaziei microscopice intra- si extra-parietale - aparand astfel notiunea de margine de securitate a rezectiei. Aceasta margine de securitate este valabila atat in sens longitudinal, cat si radial.

Studiile mai recente privind diseminarea cancerului rectal au evidentiat ca diseminarea la nivelul mezo-rectului intrece in lungime invazia parietala, extizandu-se chiar si in sens distal. Aceasta constatare impune excizia completa a mezo-rectului pentru imbunatatirea controlului local.

Cuvantul mezo-rect, cuvant care nu exista in tratatele clasice de anatomie, a aparut in literatura anglo-saxona in 1982 (fiind introdus de M.D. De Calan).

Mezo-rectul se defineste ca fiind tesutul celulo-grasos care inconjoara fetele laterala si posterioara a rectului sub-peritoneal. El este inconjurat de o foita viscerala proprie, numita de autorii anglo-saxoni foita viscerala a fasciei pelvine.

Mezo-rectul cuprinde vasele si mai ales limfaticele peri-rectale, prin intermediul sau facandu-se invazia limfatica spre superior si lateral, invazie latero-rectala care a fost mult timp subestimata si care este probabil la originea unui anumit numar de recidive loco-regionale.

Excizia completa a mezo-rectului este definita ca o disectie pelvina sub viziune directa, intre planurile visceral si parietal ale fasciei pelvine.

ETM ridica toata lamela mezo-rectului cu marginile de securitate laterale circumferentiale.

Exereza completa a mezo-rectului respectand foita viscerala, permite o exereza limfatica circumferentiala completa si evita "efectul de con' descris atunci cand chirurgul care diseca in mezo-rect are tendinta sa se apropie din ce in ce mai mult de rect si de tumora, pe masura ce disectia devine mai profunda si mai dificila in pelvis.

Exereza completa a mezo-rectului a fost pusa la punct de catre Heald. El a propus ca mezorectul sa fie extirpat in totalitate in cursul operatiilor pentru cancerul 1/3-mii mijlocii sau inferioare a rectului, indiferent daca se pastreaza sau nu sfincterul anal.

Heald a raportat cu aceasta metoda un numar de recidive loco-regionale la cinci ani de doar 4% la bolnavi care nu au efectuat radio-terapie pre- sau post-operatorie. Aceasta cifra este mai mica fata de toate cifrele publicate in literatura.

Mai exista autori care au raportat rezultate asemanatoare dupa rezectia completa a mezo-rectului. Lucrarea lui Heald a fost prospectiva dar nerandomizata, ea fiind criticata din punct de vedere metodologic.

in Olanda, in ianuarie 1996, a debutat un studiu multi-centric prospectiv si randomizat comparand exereza completa a mezo-rectului cu sau fara radio-terapie pre-operatorie.

Introducerea tehnicilor de excizie totala a mezo-rectului a constituit un moment de rascruce in dezvoltarea conceptiei si tehnicii chirurgicale in cancerul rectal.

Limitele distale si laterale ale disectiei pelvine

Clasic, distanta dintre tumora si nivelul sectiunii rectale era considerata ca trebuind sa fie de circa 6 cm., cerinta a carei indeplinire micsora proportia operatiilor in care era posibila conservarea sfincterului anal.

Astazi, gratie unor studii de anatomie patologica aprofundate (Wiliams), se cunoaste ca propagarea distala difera sensibil dupa gradingul tesutului tumoral. Astfel, daca pentru un adeno-carcinom bine diferentiat (Gl) propagarea parietala tumorala permite o rezectie de numai 2 cm. sub limita macroscopica a tumorii, fara riscuri de recidiva locala, in cancerele cu structura slab sau nediferentiata (G3-G4) lungimea rezectiei sub-tumorale trebuie sa ajunga la 6 cm. si chiar si atunci poate fi insuficienta.

Gradingul comporta un examen histo-patologic al tumorii care, in varianta endo-biopsiei, poate expune la unele erori, intrucat in aceeasi tumora pot exista zone cu grad de diferentiere diferit.

Se admite ca pentru cancerele care nu depasesc peretele rectal si la al caror tratament se asociaza iradierea pre-operatorie, marginile pot fi mai scurte.

In nici un caz nu se poate admite trasarea liniei de rezectie in plina tumora doar pentru a evita colo-stomia.

Un gest comun al operatiilor radicale pentru cancer este limf-adenectomia statiilor situate in apropierea imediata a tubului rectal si de-a lungul pediculilor vasculari care asigura irigatia rectului. Este obligatorie indepartarea ganglionilor din zona bifurcatiei arterei rectale superioare ("hilul rectului') si de la nivelul pediculilor sigmoidieni care oricum se suprapun peste teritoriul de rezectie pe care il vizeaza interventia.

Ablatia limfatica a statiilor mai indepartate este impusa de semnele evidente ale colonizarii lor maligne, adenopatii caracterizate prin hipertrofie moderata, duritate si culoare albicioasa a ganglionilor interesati.

Prezenta acestora de-a lungul vaselor mezenterice inferioare impune ligatura arterei la emergenta din aorta, ceea ce transforma inevitabil operatia intr-o recto-colectomie stanga, mai intinsa si mai complexa decat operatiile obisnuite care intereseaza doar rectul si sigmoidul distal.

Diseminarea pe cale limfatica este diferita in cele 3 regiuni ale rectului.

Tumorile rectului superior disemineaza limfatic in sens cranial, cele ale rectului mijlociu si inferior disemineaza limfatic in doua directii: cranial pe cale mezenterica si lateral, pe calea vaselor iliace interne. Probabilitatea ca ganglionii sa fie invadati creste odata cu stadiul tumorii si devine semnificativa pentru tumori avansate.

Marginile laterale sunt determinante pentru aparitia recidivei locale.

Astfel s-a nascut ideea limf-adenectomiei largite prin disectie laterala extinsa (LLDLL) practicata deja in Japonia din anii `70 si recomandata printr-o crestere a supravietuirii mai ales in cazul cancerelor joase avansate.

Tehnica initiala a fost grevata de numeroase disfunctii urinare si sexuale, motive ce au determinat aparitia si perfectionarea unor tehnici complementare de conservare a sistemului nervos autonom prin disectie ingrijita.

Rezultatele obtinute de autorii japonezi sunt de-a dreptul spectaculare:

supravietuire la 5 ani in proportie de 55% pentru stadiul Dukes C;

supravietuire la 5 ani in proportie de 43% pentru cazurile cu ganglioni laterali poziti

Aceasta tehnica este recomandata mai ales in cazul leziunilor circulare cu metastaze ganglionare decelate prin ecografie endo-rectala.

in prezent asocierea tehnicii de excizie totala a mezo-rectului (ETM) cu tehnica conservarii sistemului nervos autonom pelvin (CSNAP) prin disectie laterala extinsa a devenit "standardul de aur" al chirurgiei cancerului rectal in tarile scandinave, Marea Britanie si Olanda.

Excizia totala a mezo-rectului si conservarea plexului hipogastric se realizeaza printr-o disectie atenta sub control vizual folosindu-se un plan areolar vascular, fascia parietala pelvina, situata intre rect si mezo-rect pe de o parte, nervii autonomi si pachetele vasculare pe de alta parte.

Respectarea inervatiei pelvine inseamna respectarea functiei sexuale si mult timp a parut incompatibila cu obiectivele oncologice ale tratamentului cu viza curativa a cancerului de rect.

Multe lucrari au demonstrat ca exereza completa a mezo-rectului este compatibila cu respectarea inervatiei pelvine.

Astfel, disectia posterioara si inalta a mezorectului prezerva nervii hipogastrici la nivelul bifurcatiei aortei.

Mai jos, o disectie atenta fara a pune pensa pe ampula rectului, permite prezervarea plexului hipogastric inferior, separandu-l progresiv de fata antero-laterala a mezo-rectului, la care trebuie respectata foita viscerala.

Persista in acelasi timp nesiguranta in ceea ce priveste ceea ce ar trebui respectat si ce trebuie rezecat pentru a pastra functia uro-genitala normala.

Mezo-rectul priveste plexul hipogastric inferior si eventualul sacrificiu unilateral al inervatiei.

in ceea ce priveste rezultatul oncologic, trebuie sa fim prudenti, caci absenta studiilor controlate nu poate raspunde cu certitudine intrebarii cu privire la dreptul de prezervare sau nu a inervatiei pelvine in tratamentul cu viza curativa al cancerului de rect.

Daca este corect utilizata, ETM permite reducerea marginii distale la numai 1-2 cm., facilitand conservarea sfincterului fara reducerea ratei controlului local.

Autorii japonezi Morija si Sugihara afirma ca ETM si LLDLL nu se exclud una pe cealalta pentru ca ETM, mentinandu-se in interiorul fasciei pelvine, nu se adreseaza suficient ganglionilor laterali.

Limitele limf-adenectomiei proximale

Tratamentul chirurgical al cancerului rectal impune excizia mezo-rectului cel putin pana la nivelul bifurcatiei aortei, ceea ce include ganglionii limfatici situati distal de originea arterei colice stangi, dar nu si pe cei peri-aortici sau de la originea arterei mezenterice inferioare.

Bazele chirurgiei oncologice colo-rectale au fost stabilite de Miles si Mohynam de peste un secol.

Chirurgia bolii neoplazice nu este o chirurgie de organ, ea este o chirurgie de anatomie a sistemului limfatic. Prin limf-adenectomie se urmareste reducerea numarului de recidive locale si ameliorarea sperantei de viata.

O problema care ramane in continuare in actualitate este definitia precisa a extensiei unei limf-adenectomii in cadrul extirparii unei tumori a rectului. Diversi autori au propus numeroase scheme de exereza a ariei de drenaj direct in functie de tipul anastomozei, de inversiunea curentului si embolizarea limfatica la distanta.

intre anii 1965 si 1970 au aparut in literatura numeroase studii care pun in discutie eficacitatea unei limf-adenectomii loco-regionale.

Astfel Bemaret si Edwin Fischer, Ludwig si Engheret au studiat factorii fizici, biologici si clinici care stau la baza metastazarii limfatice pentru a conditiona in sens restrictiv extirparea; studiile lor au pus in evidenta adevarul afirmatiei lui Virchow care considera ganglionii limfatici ca un filtru "mecanic' pentru structurile corpusculare transportate de limfa.

Alte studii efectuate de antomo-palotogi arata ca invazia limfo-ganglionara initiala se face printr-un mecanism embolic, urmat de cel al unei penetrat

Gray si Willis au evidentiat ca un neoplasm se localizeaza in ganglioni prin embolii vehiculate prin curentul limfatic.

Concluzii in legatura cu rolul limf-adenectomiei in neoplasmul de rect mediu si jos situat

Se pot rezuma in urmatoarele consideratii:

neoplasmul de rect ramane multa vreme localizat; in extirparea tumorii o limf-ectomie chirurgicala radicala este necesara in stadii precise, realizand o diminuare importanta a procentului de recidive locale;

extirparea mezo-rectului in aceasta optica reprezinta un element important si comporta o toaleta a vaselor iliace comune si conservarea plexului sacrat;

limf-ectomia pre-aorto-cava nu are o semnificatie curativa, ci una de stadializare;

limf-ectomia radicala (largita) cuprinde limf-ectomia de sub bifurcatia vaselor iliace comune (toaleta arterei hipogastrice, a arterei obturatorii, limf-ectomia fosei obturatorii, conservarea nervului obturator si a plexului nervos);

limf-ectomia radicala in tratamentul cancerului de rect este indicata in stadiul C, discutabila in stadiul B, contra-indicata in stadiul A;

limf-ectomia radicala poate creste procentul de supravietuiri la 5 ani, reducand numarul de recidive locale in neoplasmul rectal in stadiul C;

limf-adenectomia largita, daca este corect executata, poate sa reduca numarul de alterari functionale sexuale si urinare, obisnuit regretabile in timpul disectiei.

In ceea ce priveste problema imunologica, se considera ca limf-ectomia este un act chirurgical imunologic corect pentru un bolnav cu neoplasm.

In studiile lor, Fischer B.C. si colaboratorii sai au demonstrat ca ganglionii joaca un rol crucial prin determinarea unei riposte imunitare fata de tumora, evidentiata printr-o scadere a imunitatii, lipsite de ganglioni odata cu un implant canceros, ceea ce nu se intampla daca limf-adenectomia este efectuata dupa 3 saptamani.

Imuno-competenta ganglionilor regionali a fost pusa in evidenta prin studii experimentale de Berc, Stipa si Pandergrest (1976), care au demonstrat ca rolul ganglionilor regionali este cel de initiere a unei reactii imunitare care este transferata apoi altor elemente limfocitare periferice ale sistemului reticulo-endotelial.

Limf-ectomia diminua apararea imunitara a pacientului numai la inceputul dezvoltarii tumorilor si nu o mai influenteaza cand neoplazia ajunge la dimensiuni macroscopice.

Limf-ectomia radicala comporta, in afara de extirparea completa a mezo-rectului, limf-ectomia arterei hipogastrice si a arterei obturatorii, limf-ectomia fosetei obturatorii cu conservarea nervului obturator, cu disectia atenta a plexului nervos pentru a reduce cat mai mult posibil disfunctia urologica si sexuala.

Regulile de siguranta oncologica in vederea realizarii unei interventii cu valoare curativa impun:

limf-adenectomie mezenterica inferioara;

margine rectala distala de cel putin 2 cm., miasurata.pe piesa proaspata;

excizia totala a mezo-rectului.

Tumorile infiltrative, cu dezvoltare circumferentiala, mai agresive, impun margini de siguranta mai generoase si chiar renuntarea la rezectia anterioara.

Anastomoza dupa rezectia anterioara poate fi manuala sau mecanica:

colo-rectala termino-terminala;

colo-rectala latero-terminala;

colo-anala.

Rezectia Hartmann

Este asemanatoare RA. Din bontul colic proximal se realizeaza un anus iliac stang., iar bontul distal se infunda si se lasa in pelvis.

Aceasta tehnica se aplica de obicei in urgenta (cancer rectal complicat).

Refacerea continuitatii dupa operatia Hartmann se efectueaza intre 2 si 6 luni.

Rezectiile recto-colice largite

In anumite situatii se practica si rezectiile recto-colice largite sau ultra-radicale, de exceptie, ce cuprind intestinul subtire, organele genitale interne, vezica urinara, mergand pana la pelvi-ectomie (viscero-ectomia pelvisului - operatia Brunschwig).

1.2.Factorii care determina alegerea operatiei

Evaluarea pacientului cu cancer rectal este din ce in ce mai complexa in momentul actual. Luarea deciziilor terapeutice depinde de cunoasterea exacta a stadiului bolii la fiecare pacient in parte.

Multe din aceste decizii cer o participare a pacientului care face parte integranta din cercul de informatii si trebuie sa fie tinut la curent cu orice informatie prognostica in legatura cu boala sau cu efectele terapeutice.

Daca alta data staging-ul nu era decat o problema de anatomie patologica apreciata pe piesa operatorie, deci totdeauna dupa interventia chirurgicala, in prezent gratie mijloacelor de explorare moderne (EER, CT, RMN) care adauga date clinice privind extensia bolii, exista tendinta si chiar posibilitatea (necesitatea) de a face aceasta evaluare a stadiului cat mai precoce pentru a planifica tratamentul primar si mai ales terapia neo-adjuvanta.

O acuratete pre-terapeutica crescuta a stadializarii este premisa esentiala a unei planificari corecte in vederea tratamentului, a extensiei bolii neoplazice, fiind instrumentul esential al formularii unei strategii terapeutice corecte.

Tehnica stadializarii trebuie efectuata astfel incat sa defineasca detaliat extensia locala a procesului morbid precum si prezenta unor eventuale metastaze.

Actuala strategie a tratamentului cancerului de rect se bazeaza pe stricta conexiune a diferitelor mijloace terapeutice, implicand integrarea multi-disciplinara intre chirurg, medicul oncolog si radio-terapeut.

Factorii care determina alegerea operatiei:

(factori dependenti de tumora)

nivelul leziunii;

apartenenta macroscopica (ulcerata, polipoida);

extensia in circumferinta;

fixitatea;

gradul de diferentiere (apartenenta histologica);

continutul in ADN al celulei tumorale;

determinarea endo-rectala cu ultrasunete;

adenopatia pre-sacrata.

Factori care pot influenta alegerea operatiei:

(factori care tin de pacient)

starea bolnavului;

sexul;

varsta;

boala metastatica;

alte boli de sistem;

alte conditii care ar putea contraindica colostomia: orbire, artrite severe, incapacitati mentale.

Nivelul leziunii

Cel mai cunoscut si cel mai vechi criteriu de selectie in vederea tratamentului il constituie localizarea topografica a tumorii de-a lungul lumenului rectal sau, mai precis, distanta la care este localizata tumora fata de orificiul anal.

Aceasta distanta se apreciaza cu ajutorul recto-scopului rigid.

Clasic, pentru ca o interventie chirurgicala asupra rectului canceros sa fie considerata cu intentie de radicalitate, ea trebuie sa cuprinda in rezectie 5 cm. sub marginea macroscopica a tumorii si 10 cm. cranial de marginea superioara.

Lungimea ansei supra-tumorale care se rezeca este totdeauna respectata, uneori fiind chiar mai mare, deoarece este impusa de ligatura pediculilor vasculari.

Nivelul minim de rezectie sub-tumorala, obiectivat pe numeroase studii anatomo-clinice care au debutat odata cu introducerea in practica a rezectiei la inceputul anilor `40 si reiterat recent de alte studii, a fost coborat la 2 cm.

Gratie acestor studii, precum si tehnicilor de sutura mecanica, in ultimele 2 decenii a crescut proportia rezectiilor cu viza curativa; in statisticile franceze de la 57,2% in perioada 1976-1980, la 77% in perioada 1986-1990, fara a afecta supravietuirea la distanta si fara a creste numarul de recidive locale.

in timp ce rezultatul carcinologic era principala veriga in urma cu 20 de ani, astazi ameliorarea rezultatelor functionale este luata in considerare in primul rand.

in acelasi timp, speranta de ameliorare a functiei trebuie sa fie temperata de ideea directoare ca nu trebuie diminuate rezultatele carcinologice pentru a ameliora cifra conservarilor sfincteriene cu orice pret.

Pentru tumorile situate la peste 10 cm. de orificiul anal, toti chirurgii sunt de acord sa practice rezectia anterioara (RA).

Tumorile situate la o distanta de pana la 6 cm. de orificiul anal sunt tratate printr-o amputatie abdomino-perineala (AAP) cu colostomie definitiva iar pacientul va trebui sa inteleaga ca acea colostomie este construita din cauza localizarii anatomice a cancerului si nu din cauza severitatii bol

Anumite echipe chirurgicale, din centre inalt specializate, imping foarte departe indicatiile conservarii sfincteriene.

Aproximativ 5% din cancerele rectale bine selectionate, sunt supuse unui tratament local cu rezultate comparabile cu cei supusi unei rezectii radicale.

Cancerele situate intre aceste limite, deci intre 5,5-6 cm. si 10 cm., apartinand rectului mijlociu suscita inca multe dispute intre chirurgi in legatura cu tipul de interventie preferat.

Aparitia metodelor de sutura mecanica a facut posibila realizare rezectiei rectale joase si ultra-joase.

"Regula indexului' care vizeaza sa trateze printr-o AAP cancere rectale perceptibile la tuseu rectal este in prezent depasita.

Anastomnza colo-rectala joasa sau imediat supra-anala, realizata mai ales cu instrumente de sutura mecanica, a contribuit in acelasi timp (intrucat a permis o margine sub-lezionala redusa la 2 cm.) la rasturnarea dogmei stabilite.

Aceasta este rezultatul unui avant considerabil al rezectiilor rectale pe cale abdominala si duce la o diminuare considerabila a colostomiilor definitive, antrenand de fapt o mai buna calitate a vietii celor operati.

Prea des chirurgii, intr-un efort zelos de a evita o colostomie si de a restabili continuitatea intestinului compromit marginile rezectiei cu consecinte adesea tragice: recidiva bolii, obstructia anastomozei, durere pelvina consecventa si necesitatea unei chirurgii ulterioare incluzand o colostomie.

Pentru ameliorarea acestor neajunsuri, cat si pentru a reda operabilitatii cancere nerezecabile initial, s-a introdus de cativa ani radioterapia pre-operatorie.

Luand in considerare lucrarile publicate in literatura de specialitate rezulta ca nu exista un nivel inferior la care sa nu fi fost incercate anastomozele, mai ales de cand Goligher a demonstrat ca o tumora situata recto-scopic la 6 cm. de marginea anala devine dupa disectie si deplierea rectului tumoral, situata la 11 cm.

in literatura de specialitate se folosesc termeni de rect "inalt" si rect "jos", fara a exista inca un consens international asupra limitelor exacte ale acestor termeni.

Nivelul leziunii, in centimetri, fata de marginea anala nu trebuie privit strict si nu este definitoriu.

Apartenenta macroscopica

In general marginea de siguranta distala, sub tumora, variabila intre 2 si 4 cm., dupa diversi autori, dar niciodata mai mica de 2 cm., trebuie extinsa in cazul tumorilor infiltrative pana la 7 cm., neexistand nici in aceste cazuri certitudinea lipsei recidivei.

Pe baza studiilor histologice ale pieselor rezecate s-a demonstrat ca nivelul extensiei intra-murale distale este extrem de variat.

Tumorile mici, exofitice, bine diferentiate pot fi rezecate adecvat cu o limita minima de 1 cm. tesut sub-tumoral distal. Ele dau metastaze ganglionare in 6-10% din cazuri.

Tumorile mari, care infiltreaza toata grosimea peretelui rectal metastazeaza in ganglionii limfatici loco-regionali, in proportie de 50% din cazuri.

Astfel, caracterele macroscopice ale tumorii (ulcerata, infiltrativa sau polipoida) pot oferi date orientative privind invazia tumorala a ganglionilor limfatici, ajutand chirurgul in alegerea operatiei.

Extensia in circumferinta

De obicei tumorile inalt-agresive tind spre o dezvoltare circumferentiala in peretele rectal.

in aceste circumstante, ele impun o margine mult mai mare a rezectiei.

Deci, rezectia anterioara poate fi o alegere proasta in aceasta situatie, chiar daca tehnic este posibila.

Daca in privinta marginii de siguranta distale s-a ajuns la un acord, nu acelasi lucru se petrece cu marginea tangentiala a tumorii care este, de obicei, ne-raportata si care trebuie corelata cu marginea de siguranta supra- si sub-tumorala.

Cativa chirurgi cred ca aceasta margine regionala ne-raportata este cauza majora a recidivei cancerului rectal.

Fixitatea

Fixitatea tumorii in pelvis implica un prognostic grav, dar imobilitatea tumorii nu este intotdeauna un element de inoperabilitate.

Prezenta unei tumori fixate poate determina chirurgul sa recomande o radio-terapie pre-operatorie.

Uneori o tumora fixa poate fi ridicata in bloc cu organele genitale interne la care adera, mai ales la femeie, operabilitatea cazului depinzand de experienta chirurgului in operatii pelvine.

in aceste cazuri, rezectia abdomino-perineala cu toate ca nu garanteaza inlaturarea posibilitatii de recidiva, poate oferi probabil o mai buna paleatie (deoarece nevoia de re-operare ulterioara va fi mai putin convenabila).

Gradul de diferentiere (apartenenta histologica)

Examenul histologic pre-operator poate oferi date cu privire la caracterul microscopic al tumorii, orientand asupra prognosticului si uneori determinand alegerea operatiei.

Ideal, materialul obtinut va fi recoltat din marginea leziunii, deoarece va furniza maximum de informatii folositoare.

Astfel, o margine "expandata' arata ca aria invaziei este impinsa sau bine circumscrisa, pe cand marginea infiltrata sugereaza o extindere si o penetrare difuza in tesutul normal.

Aceste detalii trebuie sa retina atentia chirurgului deoarece apartenenta histologica a tumorii este un factor determinant.

Astfel tumora este slab, moderat sau bine diferentiata.

in general tumorile slab diferentiate au glande inalt neregulate sau nu au diferentiere glandulara.

Cu cat leziunea este mai ana-plastica, mai agresiva cu atat rezectia necesara a marginilor va fi mai mare.

Riscul de recidiva locala este cu atat mai inalt cu cat cancerul este mai slab diferentiat.

Exista cateva modele foarte agresive histologic: celule in "inel cu pecete', cancerele mucinoase ce pot fi insotite de metastaze ganglionare in 50-80% din cazuri, chiar daca leziunea primara are dimensiuni mici.

Totusi, nu se poate supra-estima importanta gradului de diferentiere (clasificarea Broders) in detrimentul adancimii penetratiei, prezentei sau absentei invaziei venoase sau perineurale.

Luarea in considerare a tuturor factorilor determina o alegere adecvata a operatiei.

O alta variabila microscopica de identificare este extensia infiltratiei limfocitare in vecinatatea tumor Pacientii care au tumori cu pronuntat caracter infiltrativ al limfocitelor au un prognostic mai bun decat cei care nu-l au.

Continutul celulelor tumorale in ADN

Ca si in cazul altor cancere solide, pentru tumorile maligne intestinale s-a demonstrat existenta anormalitatilor in compozitia cromozomiala.

Studiile care au determinat cantitatea de ADN existenta in celulele canceroase umane demonstreaza ca o crestere a ADN-ului ploid are o valoare prognostica.

Histograma ADN-ului din epiteliul-colonie normal arata ca majoritatea (pana la 90%) din celule au un singur varf diploid.

Carcinoamele care sunt aproape diploide au un prognostic mai bun decat cele aneuploide.

Comportamentul tumorilor agresive pare corelat, in special, cu aneuploidia in cancerele rectale.

Analizele distributiei ADN-ului pot dovedi ca au o mai mare acuratete in predictia extensiei, deci si a prognosticului, decat a gradului de diferentiere.

incercarile existente in acest domeniu au ca scop determinarea pre-operatorie a nivelului agresivitatii biologice a cancerului rectal prin evaluare cito-metrica a ADN-ului, evaluarere care devine extrem de importanta mai ales in cancerele localizate distal, in stadiu incipient si cu apartenenta macroscopica favorabila, la care se intentioneaza un tratament local, mai putin decat o rezectie radicala.

EER

Metoda permite recunoasterea cu acuratete a diverselor structuri ale peretelui rectal si individualizarea unei neoplazii de mici dimensiuni in contextul parietal, stabilind topografia metastazei limfatice si infiltratia minima initiala a tesutului adipos. Se mai poate determina, in vederea operatiei, planul de clivaj al grasimii peri-rectale.

Profunzimea cancerului rectal este variabila.

Pentru ca un cancer rectal sa fie considerat "invaziv" trebuie sa se extinda cel putin la muscularis mucosae - la acest nivel avand acces la sistemul vascular si limfatic, metastazand    variabil, de la caz la caz.

Mason arata ca acest tip de cancer mic, neted, mobil, limitat la peretele intestinal, dar extins la muscularis mucosae poate avea, in aproximativ 10% din cazuri, metastaze in nodulii limfatici rectali.

Desi nodulii limfatici pot fi vizualizati prin ultrasunete, prezenta celulelor canceroase in interiorul lor nu poate fi prevazuta cu acuratete.

Adenopatia pre-sacrata

Prin palparea unor mase in afara peretelui rectal, chirurgul poate identifica uneori o leziune dura si ganglioni limfatici cu metastaze.

Aceste constatari pot sugera ca tumora s-a extins dincolo de peretele intestinal si ca recidiva este mult mai probabila, in special daca se aplica o procedura terapeutica locala.

Chiar rezectiva, operatia de salvare a sfincterului este susceptibila de recidiva.

Acesta este un alt tip de situatie in care radio-terapia pre-operatorie poate fi un real beneficiu.

2.Radioterapia

Actualmente, chirurgia reprezinta modalitatea terapeutica esentiala in tratamentul cancerului rectal fara metastaze la distanta.

Desi chirurgia cu viza curativa este posibila in 70-80% din cazurile diagnosticate, aproximativ 2/3 din cei operati vor prezenta secundar recidive incurabile (unul din 4 pacienti).

Aceste recidive altereaza de maniera importanta calitatea viet

Se stie deja ca rata de recidive locale este mai ridicata pentru cancerele de rect inferior si mediu decat pentru cele de rect superior (30% pentru cancerele de rect inferior si mediu, 9,6% pentru cele de rect superior).

Totusi, in termeni de supravietuire pe termen lung progresele par foarte modeste si numarul recidivelor locale dupa aplicarea doar a masurilor chirurgicale variaza dupa stadiu intre 10 si 40% la 5 ani, iar aproape 50% din totalul pacientilor diagnosticati vor muri din cauza metastazelor.

Pentru ameliorarea acestor rezultate, au fost propuse si folosite mai multe modalitati terapeutice adjuvante.

2.1.Motivatia tratamentului adjuvant

In ultimii 30 de ani au fost realizate numeroase studii randomizate sau nu, prospective sau retro-spective pentru a evalua beneficiul radioterapiei ca tratament adjuvant celui chirurgical.

Radioterapia si chimioterapia, parteneri traditionali ai chirurgiei in tratamentul cancerului de rect au fost utilizate individual sau asociat, pre- sau post-operator cu rezultate bune.

Astfel, intr-un studiu comparativ nerandomizat Friedman noteaza: 24% recidive locale pentru un grup de bolnavi tratati numai chirurgical si 6% pentru bolnavii la care s-a folosit si iradiere pre-operatorie (40 Gy).

in experienta lui Dedkov, rata de recidive locale este de 18% pentru bolnavii tratati doar chirurgical si scade la 4% pentru cei la care s-a efectuat si iradiere pre-operatorie de 30 Gy.

Eseurile randomizate demonstreaza influenta semnificativa a radioterapiei pre-operatorii asupra reducerii recidivelor locale si ameliorarea controlului loco-regional.

Alte studii randomizate ca cel al E.O.R.T.C. au aratat ca rata de recidive locale trecea de 19,4% pentru pacientii tratati strict chirurgical si scadea la 9,6% la cei la care s-a efectuat o iradiere pre-operatorie de 34,5 Gy.

Totusi, in aproape toate studiile nu se noteaza nici o diferenta semnificativa in ceea ce priveste rata de supravietuire.

Alte eseuri: M.R.C. Vasog 1 si 2, Stekholm I si II, 3 eseuri E.O.R.T.C, Oslo, Leningrad, Kiev, Toronto, Medical Research Council, Central Oncology Group etc. au studiat incepand din 1982, tratamentele adjuvante cu doze diferite aplicate inainte sau dupa chirurgie pentru a gasi cele mai bune variante de tratament.

Aproape 60% din tumorile rectului diagnosticate se cuprind in stadiile B₂-C₂, necesitand deci tratamente adjuvante in scopul ameliorarii controlului local.

Ultimele rezultate privind procentul de operabilitate (90%) obtinute cu chimio- si radio-terapia pre-chirurgicala au justificat folosirea acestei asocieri avand ca obiectiv ameliorarea supravietuirii la pacientii cu risc inalt in momentul diagnosticului initial (T_r-T₄).

Mai recent, un studiu randomizat suedez (publicat in 1997), comparand RT pre-operatorie cu chirurgia simpla a aratat pentru prima data un beneficiu statistic semnificativ in privinta supravietuirii dupa RT pre-operatorie.

Acest studiu a inclus 1168 bolnavi sub 80 ani care au fost randomizati in 2 grupe:

un grup cu RT pre-operatorie cu 25 Gy, aplicata in 5 sedinte timp de o saptamana, urmat de chirurgie in saptamana urmatoare dupa terminarea RT;

un grup numai cu tratament chirurgical.

Dupa 5 ani cifra recidivei loco-regionale era de 11% in grupul cu RT pre-operatorie si de 27% in grupul cu chirurgie singura si aceasta indiferent de stadiul Dukes.

Supravietuirea la 5 ani a fost de 58% in grupa cu RT pre-operatorie si de 48% in grupa cu chirurgie simpla.

Este important de subliniat ca modalitatea RT si intervalul dintre sfarsitul RT si chirurgie in acest studiu a fost diferit de ceea ce se face in Franta, unde RT aplicata este de 45 Gy in decurs de 4-6 saptamani, urmata de chirurgie dupa un alt interval de 4-6 saptamani.

Dezbaterea intre RT pre- sau post-operatorie imparte diferitele scoli.

Echipele nord-americane considera ca tratamentul adjuvant de referinta este asocierea RT si chimioterapiei post-operator in timp ce in Europa RT pre-operatorie este tratamentul de referinta.

Exista un singur studiu randomizat care compara RT pre- si post­-operatorie. Rezultatele sale dupa o urmarire medie de 6 ani au fost urmatoarele:

nu exista diferente in ceea ce priveste supravietuirea globala sau supravietuirile fara recidive intre cele 2 grupe;

numarul recidivelor loco-regionale este semnificativ superior in grupa RT post-operatorie (21%) in raport cu grupa RT pre-operatorie (12%);

mortalitatea post-operatorie nu a fost semnificativ-diferita la cele 2 grupe (3%, respectiv 5%);

nu exista nici o diferenta in ceea ce priveste numarul complicatiilor post-operatorii, cu exceptia sepsisului perineal dupa AAP mai frecvent la bolnavii iradiati pre-operator (33% fata de 18%).

Stadiul bolii, caracterul rezecabil sau nerezecabil al tumorilor, este criteriul esential de stabilire a indicatiei si asocierii tratamentelor adjuvante.

in cazul tumorilor evaluate clinic ca rezecabile, rolul RT este de a reduce incidenta recidivelor locale si administrata pre-operator, de a creste sansa conservarii sfincteriene.

Pentru tumorile avansate local, RT poate favoriza rezecabilitatea lor.

Rolul chimioterapiei este de a potenta efectele benefice ale radioterapiei si de a reduce incidenta metastazelor la distanta.

Asocierea celor 2 modalitati terapeutice este logica: 5 fluoro-uracilul {cel mai frecvent utilizat) potenteaza efectul radio-terapiei; ambele modalitati avand si efect citotoxic independent, efect care uneori se poate suma.

Ramane de discutat si aplicat de la caz la caz doza necesara fiecarui pacient de catre oncolog, radioterapeut, chirurg si gastroenterolog lucrand in echipa.

Imuno-terapia utilizeaza atat agenti nespecifici (B.C.G., M.E.R.(methanol extraction resine) of B.C.G., Coryne - bacterium parvum, levamisole) cat si specifici, care sunt utilizati pe cai diferite (per os sau prin injectie intra-dermica) sau asociati chimio-terapiei.

Rezulta ca radioterapia peri-operatorie este necesara ca un complement al radicalitatii chirurgiei in incercarea de a imbunatati controlul local.

Selectia pacientilor, nivelul dozei, etalarea si fractionarea ei, utilitatea asocierii cu chimio-terapia si modalitatea de asociere reprezinta probleme curente ce se pun in legatura cu terapia adjuvanta a cancerului rectal.

2.2.Radioterapia pre-operatorie

Radio-sensibilitatea adeno-carcinoamelor rectale este de acum inainte bine demonstrata si majoritatea protocoalelor de tratament ale acestor afectiuni recomanda o asociere radio-chirurgicala pentru diminuarea ratei de esec local pelvin.

Cronologia pre- sau post-operatorie este inca discutata dar experienta franco-lyoneza; (Papillon) si eseul randomizat din Uppsala sunt in favoarea radioterapiei pre-operator

Echipele din Montpellier si SUA utilizeaza de mai multi ani radioterapia pre-operatorie cu rezultate bune.

Radioterapia pre-operatorie scade volumul si extensia invaziei tumorale si permite extirparea completa a acesteia cu risc minim de recidiva locala.

Tratamentul de tip radioterapie pre-operatorie poate limita cu mare probabilitate diseminarea celulelor tumorale viabile in timpul manipularii chirurgicale si sa altereze viabilitatea lor pentru a nu mai fi capabile de implantari la distanta.

Avantajele radioterapiei pre-operatorii:

scade volumul tumoral si sterilizeaza extensiile microscopice periferice ale tumorii, crescand astfel operabilitatea;

favorizeaza conservarea sfincterului anal;

este compatibila cu anastomozele;

downstaging-ul'(reconversia) - repezinta scaderea in stadiu, consecinta a topirii tumorale;

este bine tolerata biologic;

se poate efectua in toate cazurile unde este indicata;

nu ingreuneaza actul operator;

nu creste nici mortalitatea operatorie si nici complicatiile post-­operatorii;

amelioreaza supravietuirea (fara a influenta supravietuirea globala);

creste operabilitatea;

poate in cateva cazuri sa largeasca indicatiile tratamentului conservator ne-chirurgical;

are o actiune biologica mai buna, deoarece beneficiaza de o mai buna oxigenare a tesuturilor care sunt nemodificate de vreun act terapeutic.

Stransa colaborare intre radioterapeut si chirurg pentru evaluarea tumorilor si alegerea optiunii terapeutice duce la rezultate mai bune.

Dezavantajele RT pre-operatorii:

efectul biologic al RT limiteaza acuratetea stadializarii anatomo-patologice;

un numar de pacienti ameliorati prin RT pre-operatorie risca sa refuze chirurgia;

intarzie cicatrizarea perineala, mai ales in cancerele inferioare ale rectului de tip infiltrativ, care necesita doze mari de iradiere si sunt supuse apoi amputatiei abdomino-perineale;

iradiaza ne-justificat stadiile A, B si D daca este aplicata sistematic;

intarzie tratamentul chirurgical, mai ales in cazurile T3 unde se asteapta 6-8 saptamani

pentru ca iradierea sa-si faca efectul;

efectele secundare tardive sunt mai frecvente (boala trombo-embolica, fracturi, ocluzii intestinale).

Contraindicatiile RT pre-operatorii:

antecedente de iradiere pelvina pentru o alta neoplazie;

antecedente medicale incarcate;

o fragilitate particulara;

varsta inaintata prin ea insasi nu constituie un argument pentru a refuza beneficiul unei radioterapii primare;

tulburarile psihice;

laparotomia in antecedente reprezinta o contraindicatie relativa;

neoplasme stenozante - RT poate favoriza o perforatie;

ocluzia intestinala.

Concluzii

Radioterapia pre-operatorie merita un loc important in tratamentul cancerului de rect, fie asociata chirurgiei, fie singura in cazuri foarte particulare.

Atat la conferinta de consens de la Paris, cat si la Congresul Regional A.C.O.I. UMBRIA din Italia din septembrie 1997 s-a subliniat rolul fundamental al radioterapiei fie in scop profilactic, marind controlul local, fie ca tratament simptomatic paliativ in caz de boala avansata inoperabila.

Desi exista multe studii care compara rezultatele RT pre-operatorii cu cele ale RT post-operatorii, aceste 2 metode nu se pot compara.

RT post-operatorie vizeaza numai diminuarea incidentei esecurilor loco-regionale ale chirurgiei de rect, fara a se fi demonstrat un profit semnificativ de supravietuire la 5 ani.

RT pre-operatorie este parte a unui principiu total diferit; ea este fondata pe o stransa colaborare intre chirurgi si radioterapeuti, este o munca in echipa.

Aplicand succesiv protocoale bine adaptate (iradiere scurta, chirurgie diferentiata - "optimizata') ea are obiective mult mai ambitioase decat RT post-operatorie.

Ea este capabila, dar nu singura, de a reduce de maniera statistic semnificativa riscul de esec pelvin, prin downstaging de a creste lotul de forme cu prognostic favorabil si de a creste sensibil sansele de conservare sfincteriana deoarecece chirurgul, pentru cancere jos-situate, poate profita de regresia tumorala pentru a practica o rezectie-anastomoza in locul unei amputatii de rect. Acest ultim element este avantajul cel mai spectacular, care este susceptibil sa aduca chirurgului o radioterapie primitiva convenabil programata.

RT pre-operatone si-a gasit definitiv locul sau in tratamentul cancerului rectal rezecabil, permitand o scadere cu 50% a recidivelor locale.

RT pre-operatorie nu trebuie considerata ca un tratament care trebuie sa compenseze un act chirurgical incomplet si incorect. Ea aduce un plus chirurgiei carcinologice. Daca exereza mezo-rectului permite diminuarea recidivelor locale, RT vine in completare sa diminueze si mai mult aceste recidive.

Exereza completa a mezo-rectului nu este incompatibila cu o RT pre-operatorie, actiunea conjugata a acestor 2 tehnici nu poate sa fie decat benefica pentru bolnav.

2.3.Radioterapia post-operatorie

Studiile retrospective au sugerat ca RT post-operatorie diminua frecventa recidivelor loco-regionale.

Conferinta de consens asupra tratamentului cancerului rectal de la Paris din decembrie 1994 stabileste ca in absenta iradierii pre-operatorii, daca criteriile unei exereze carcinologice

complete nu sunt reunite sau daca tumora a fost sub-evaluata in pre-operator, o RT post-operatorie poate fi luata in considerare, de preferinta asociata cu o chimioterapie.

Exista 5 eseuri randomizate de RT post-operatorie (G.I.T.S.G., N.S.A.B.P., E.C.O.G., Mayo Clinic, Essai Danois) a caror configuratie variaza, dar care concluzioneaza toate aupra eficacitatii radioterapiei in diminuarea recidivei locale, supravietuirea fiind putin modificata.

Avantajele RT post-operatorii:

scade frecventa recidivelor locale;

beneficiaza de criterii histologice pentru selectarea cazurilor;

chirurgul poate dirija radioterapia marcand volumul iradiat;

face posibila aplicarea diferitelor metode preventive de radio-protectie chirurgicala a intestinului subtire (pexii, proteze rezorbabile sau nerezorbabile, proteze de silicon);

nu modifica de maniera semnificativa rezultatele functionale ale anastomozelor colo-anale;

avantajul sau major se datoreste unei mai bune selectii a cazurilor cu risc de recidiva locala (B2, C) - avantajul propus este real deoarece tratamentul de tip radioterapie se aplica la distanta de tratamentul chirurgical (risc maxim daca se aplica imediat).

Dezavantajele RT post-operatorii:

chirurgia poate intarzia radioterapia datorita unor intarzieri de cicatrizare a plagii sau alte complicatii post-operatorii;

absenta criteriilor macroscopice ale eficacitatii este unul din inconvenientele majore ale RT post-operatorii;

radio-sensibilitatea este diminuata de hipoxia post-operatorie a tesuturilor;

nu este atat de bine tolerata ca RT pre-operatorie deoarece se aplica in general la pacienti in varsta, fragili, cu evolutii post­-operatorii adesea lungi;

nu are actiune (la fel ca RT pre-operatorie) asupra metastazelor la distanta deoarece majoritatea metastazelor la distanta nu sunt datorate diseminarii celulelor in momentul rezectiei chirurgicale a leziunilor mobile ci, mai curand, pre-extensiei de micro-metastaze sau de celule tumorale circulante;

aderentele post-operatorii ale intestinului subtire in pelvis scad toleranta la iradiere;

planul de iradiere se mareste prin necesitatea includerii perineului dupa amputatia abdomino-perineala;

aproximativ 12% din pacienti nu-si termina tratamentul, scazand astfel eficacitatea sa potentiala.

Indicatiile RT post-operatorii

Indicatia de ordin morfo-patologic este penetratia transmurala cu grad macroscopic mare sau penetratia microscopica, mai ales in prezenta invaziei ganglionare; deci stadii avansate B₂, C₁, C₂.

RT post-operatorie poate fi efectuata de principiu sau de necesitate.

RT post-operatorie de principiu urmeaza rezectiei unei tumori fara pre-iradiere si are de la inceput o serie de dezavantaje:

celulele tumorale libere sau mobilizabile nu au fost pre-iradiate;

tesutul pelvin, prin reducerea vascularizatiei, devine hipoxic, deci isi creste radio-rezistenta;

aderentele post-operatorii cresc nivelul dozelor absorbite; avantajele constau intr-o buna selectare a cazurilor, bazata pe considerente histo-patologice.

RT post-operatorie de necesitate se efectueaza dupa aparitia clinica a recidivei loco-regionale, a carei incidenta este inca destul de ridicata.

Riscul de recidiva locala dupa rezectia "curativa' este legat de gradul de extensie al tumorii dincolo de peretele rectal si de invazia ganglionara.

Incidenta recidivei locale pentru pacientii prezentand o invazie ganglionara dar cu o tumora limitata la perete (C₁) variaza de la 20 la 40% si este aproximativ aceeasi ca pentru pacientii care nu prezinta invazie ganglionara dar au o extensie mai departe de perete (stadiul B2) - 20-35%.

Cand cei doi factori de prognostic negativ sunt prezenti simultan (invazia ganglionara, extensia dincolo de peretele rectal - stadiul C₂-C₃) exista un risc de recidiva locala aproape aditiv; celor 2 riscuri separate (40 pana la 65% in seriile clinice).

Incidenta esecului local si general la pacientii fara ganglioni invadati creste cu fiecare grad de extensie dincolo de perete.

Se poate recurge fie la curie-terapie cu ¹²¹I in implante permanente sau ^mIr "after-loading", sau la radiatii de mare energie 3000 cGy/3 saptamani, fie 2x3000 cGy, cu delimitare stricta pe recidiva. Desi se obtine un efect paliativ satisfacator, supravietuirea medie raportata este de 6,5 luni - 10 luni. Dozele mai mari de 3500-4000 cGy nu imbunatatesc raspunsul simptomatic.

in concluzie RT post-operatorie isi gaseste o larga aplicatie in domeniul cancerului rectal operat, in stadii patologice avansate la care reziduul microscopic nu poate fi controlat decat prin iradiere.

Acest mod de tratament da posibilitatea de a selecta grupele pacientilor care au riscul cel mai mare de recidiva loco-regionala, de a elimina cazurile cu risc scazut de recidiva si de a exclude pacientii la care s-au gasit metastaze la distanta in timpul operatiei. Poate fi, de asemenea, un tratament paleativ pentru recidivele loco-regionale post-operator

2.4.Tehnica "Sandwich'

Premisele acestei metode constau in combinarea avantajelor RT pre- si post-­operator Majoritatea tehnicilor practica actul operator pana la 24 de ore dupa pre-iradiere, cand se folosesc doze concentrate de ordinul a 5-15 Gy administrate intr-o sedinta, respectiv 2 sau 3, dupa care operatia se face intre 8 si 24 ore.

Examenul histologic al piesei operatorii permite selectionarea cazurilor.

Cele stadializate A si B, nu sunt urmate de alt tratament; cele din B₂, C₁, C₂ vor mai primi post-operator 4500-5000 cGy/5 saptamani. Aceasta strategie de tratament a fost parasita definitiv, principala critica fiind aceea ca doza pre-operatorie era prea mica, ceea ce priveaza pacientul de efectele cele mai importante ale RT si anume cresterea numarului de cazuri operabile.

2.5. Radioterapia intra-operatorie

Studiile istorice sau randomizate franceze, europene sau nord-americane au aratat ca radioterapia pre- sau post-operatorie permite reducerea riscului de recidiva locala dupa chirurgie. Radioterapia per-operatorie poate fi luata in considerare in cadrul tumorilor rectale local avansate sau recidivate dupa chirurgie.

Principii

Radioterapia cancerelor de rect se loveste de probleme legate de doza, volum si de toleranta fata de organele sensibile vecine. Prea mare doza, prea mult volum iradiat, prea multe organe sensibile de vecinatate interesate se traduc prin complicatii dominate de riscul intestinului radic, a carei gravitate se cunoaste.

in acesta perspectiva, radioterapia per-operatorie poate permite optimizarea dozelor la nivelul zonei tumorale tratate pe de o parte, pe de alta parte minimalizarea dozelor primite de organele sensibile de vecinatate, mai ales intestinul. Este vorba deci de a face o iradiere directa cu abdomenul deschis, direct in tesutul tumoral, evitand la maximum organele sensibile.

Scopul este deci clar: iradierea maxima a celulelor canceroase si minima a organelor sensibile de vecinatate.

Indicatii:

curative: in cancere local avansate ne-metastatice (B, C₂, C₃ - dupa clasificarea Astler Coller);

Rezectiile incomplete au un risc de recidiva ridicat de la 60 pana la 100%.

in aceste conditii radioterapia per-operatorie se plaseaza ca un "boost' de 10 pana la 20 Gy echivalenti, care are meritul de a fi foarte precisa si de a evita intestinul.

Dupa interventie, in functie de datele histologice, cel mai adesea un adaos de iradiere post-operatorie este eliberat de la 30 pana la 45 Gy, dupa caz.

Acest boost poate fi conceput dupa o iradiere pre-operatorie si daca constatarile carcinologice per-operatorii o necesita.

paliative: sunt inca foarte frecvente tumorile rectale recidivate dupa chirurgie exclusiva. Intervalul de timp caracteristic pentru aparitia acestor recidive este de 18-24 luni.

Aceste recidive sunt adesea inextirpabile - dupa datele de bilant pre-operator si de imagerie (Scaner, R.M.N.).

Datele intra-operatorii confirma cel mai adesea aceste impresii pre-operator

Este deci logic de propus in aceste cazuri dificile o chirurgie cat mai complet posibila si o radioterapie per-operatorie pe zone de exereza limitate sau incomplete.

De asemenea, aici este vorba de un boost care va putea fi urmarit in post-operator de o iradiere externa complementara.

Toleranta

in afara de precizia carcinologica, RT per-operatorie prezinta si un avantaj in plan de toleranta fata de organele sensibile din vecinatate.

Este foarte dificil in tehnicile obisnuite sa protejezi intestinul subtire de iradierea pre- sau post-operatorie. Acesta este motivul pentru care cifrele de toleranta la RT per-operatorie par sa fie interesante, avand cele mai scazute complicat

Evaluarea metodei necesita efectuarea unui grup randomizat, dar rezultatele metodei vor fi foarte dificil de dovedit.

Actual se admite ca o doza unica de 20 Gy corespunde unei iradieri in tehnica clasica de 45 Gy.; peste 20 Gy in doza unica, frecventa si importanta complicatiilor secundare cresc de maniera foarte rapida.

in literatura exista putine studii asupra acestei metode, majoritatea autorilor folosind metoda pentru tratamentul recidivelor loco-regionale, care reprezinta o mare problema in carcinologia digestiva.

Pentru a fi aplicata in tratamentul recidivelor este necesar un bilant pre- si per-operator care sa evidentieze caracterul izolat al recidivei, localizarea sa posterioara si laterala, cea anterioara nefiind accesibila RT per-operatorii, putand beneficia de o pelv-ectomie anterioara.

Sunt necesare inca eseuri prospective multicentrice pentru a determina rolul acestei noi tehnici in strategia terapeutica si mai ales a conditiilor materiale de realizare.

3.Chimioterapia

Cercetarile arata ca numai 8% din cancerele colo-rectale sunt diagnosticate in stadii precoce (Dukes A), celelalte 45% avand o invazie ganglionara proximala (C₁)sau distala(C₂).

Mai mult, in 10% din cazuri, metastazele sunt deja clinic prezente in momentul operatiei, ficatul fiind primul atins in 65% din cazuri.

Se poate considera ca 50% din pacienti avand un cancer colo-rectal vor prezenta o evolutie metastatica ce justifica, in teorie, un tratament sistematic prin chimioterapie.

Riscul de reluare evolutiva metastatica (recidiva), in principal hepatica si pulmonara este mai putin ridicat decat cel de recidiva loco-regionala (un bolnav la 3-5 ani).

Obiectivul unei chimioterapii adjuvante este ameliorarea supravietuirii prin reducerea acestui risc.

Majoritatea eseurilor nerandomizate si 2/3 din eseurile randomizate arata un avantaj pentru tratamentul adjuvant (RT si/sau ChT).

Desigur, acest avantaj este cel mai adesea limitat de o diminuare a riscului de recidive locale dar anumite eseuri au evidentiat si cresterea supravietuir

Pe de alta parte in nici un eseu chirurgia simpla nu are rezultate mai bune decat asocierea ei unui tratament adjuvant.

Rezultatele chimioterapiei sunt foarte incurajatoare, dar beneficiul obtinut ramane modest sau limitat la o sub-populatie de bolna

Posibilitatea asocierii radio-chimioterapie in situatie adjuvanta constituie o alternativa interesanta, cu conditia de a evita o toxicitate cumulativa mai importanta.

Daca majoritatea eseurilor publicate pana acum au permis punerea in evidenta a unei reduceri esentiale a recidivelor loco-regionale dupa radioterapie pelvina pre- sau post-operatorie, pentru cancerele de rect, nici unul, din contra, nu a putut pune in evidenta prelungirea duratei de supravietuire in absenta chimioterapiei adjuvante. Aceasta se explica prin faptul ca ansamblul eseurilor randomizate publicate pana acum in literatura mondiala nu depaseste 5000 de pacienti, ceea ce reprezinta o cifra relativ scazuta tinand cont de frecventa afectiun

Totusi, revazand ansamblul eseurilor randomizate realizate pana acum si rezultatele acestora se observa ca exista un mod de a reduce mortalitatea prin cancer colo-rectal de ordinul a 10%, care poate ajunge pana la 20%.

O recenta publicare a unei Conferinte de Consens a Institutului National de Sanatate din Franta recomanda asocierea radioterapiei post-operatorii si a chimioterapiei pentru pacientii prezentand un cancer de rect Dukes B sau C.

De peste 30 de ani un numar de peste 40 de citostatice au fost utilizate in mono-terapie in cancerul rectal.

Entuziasmul declansat la aparitia citostaticelor a scazut atunci cand s-a constatat ca poli-chimioterapia are aceleasi rezultate cu mono-terapia (efectuata cu un singur agent).

5 Fluoro-uracilul (5 FU) este drogul cu actiune citostatica cel mai studiat in tratamentul cancerului rectal, dar care are o rata de raspunsuri obiective de doar 20%, indiferent de modalitatea de administrare. Nici un citostatic in monoterapie nu a aratat o eficacitate superioara lui 5 FU.

Chimioterapia adjuvanta post-operatorie isi are drept scop sa reduca riscul recidivei bolii, reprezentat esential prin riscul metastazelor. Reducerea acestui risc implica si posibilitatea eradicarii focarelor microscopice tumorale aflate la distanta de tumora primitiva si care nu au fost descoperite in cadrul unui bilant exhaustiv pre- si post-operator; mijloacele pe care le avem la dispozitie ca tratament adjuvant fiind deci teoretic acelasi, cu cele utilizate in situatii metastatice.

in acelasi timp, trebuie precizate 2 notiuni importante:

dezvoltarea noilor modalitati terapeutice nu-si vor gasi natural locul lor in situatii adjuvante decat dupa precizarea situatiei metastatice. Pentru acest fapt mijloacele actuale utilizate ca tratament adjuvant sunt "in intarziere' in raport cu situatiile metastatice. in plus, analiza rezultatelor unui tratament adjuvant necesita un interval mult mai mare fata de cel al statusului metastatic. in practica, datele obtinute asupra tratamentului adjuvant actual se limiteaza la 5 FU, modulat sau nu cu acid folinic sau levamisol;

analiza toxicitatii protocoalelor utilizate are aici un rol preponderent, in masura in care numerosi pacienti sunt tratati, fara ca sa putem sti daca tratamentul le este realmente indispensabil, chirurgia aducand ea singura vindecarea in majoritatea cazurilor in timp ce

chimioterapia adjuvanta nu face astazi decat sa creasca semnificativ, dar modest, procentul de vindecari.

Trebuie deci sa avem intelepciunea de a pune in balanta toxicitatea protocoalelor de chimioterapie, facand apel la noile droguri impuse tuturor pacientilor tratati, cu realul impact al acestor protocoale in termeni de cresterea procentului vindecarilor, care nu va privi decat o fractiune a populatiei tratate.

Considerata pe vremuri inutila de catre majoritatea clinicienilor, chimioterapia a putut fi evaluata in 1990, odata cu publicatia lui Moerteli care a aratat o crestere a supravietuirii pacientilor care au primit timp de 1 an o asociere de 5 FU si levamisol. Aceste cresteri nu erau semnificative in raport cu martorul ce a facut numai levamisol, decat pentru pacientii prezentand concomitent leziuni ganglionare (stadiul C).

Toate studiile efectuate pana in prezent confirma beneficiul chimioterapiei adjuvante, pentru toate grupele de pacienti, dar in mod semnificativ pentru stadiul C si mai putin pentru stadiul B₂.

3.1.Modalitati de aplicare a     terapiei citostatice

5 FU in perfuzie continua prelungita

Acest mod de administrare este teoretic justificat astfel:

durata (timpul de injumatatire) al 5 FU = 10-20 min.;

rezistenta cinetica a tumorii, legata de timpul sau de dublare lung si de un coeficient de proliferare scazut (10-15%).

Aceste perfuzii prelungite (peste 30 de zile) posibile in ambulator gratie pompelor portabile, sunt mai putin mielo-toxice, dar comporta o toxicitate mucoasa mai importanta si sunt responsabile in 35% din cazuri de un sindrom mana-picior.

in mai multe studii nerandomizate, ratele de raspuns obiective (RO) sunt de 30-45% cu rezultate obtinute dupa esecul 5 FU in bolus.

Duratele de raspuns sunt de 3-12 luni fara profit semnificativ asupra supravietuirii in raport cu administrarile conventionale.

Chimioterapia locala pe cale hepatica

perfuzia intra-arteriala:

intrucat ficatul este primul organ metastazat in 60-65% din cazuri, administrarea citostaticelor direct la nivelul parenchimului pare logica: concentratia mai ridicata la nivelul metastazelor, toxicitate sistemica mai mica. Pompele implantabile permit acum aceste tratamente ambulator

Rata de raspuns este in medie mai mare de 50%, cu supravietuire medie atingand 16-17 luni. Trebuie subliniat ca in 1/3 pana la 2/3 din cazuri conform studiilor, un raspuns poate fi observat cu aceasta modalitate de administrare dupa esecul cu 5 FU intra-venos. Aceste date trebuie sa fie temperate prin cateva eseuri controlate comparand 5 FU i.v. si intra-arterial hepatic.

Mai mult, dupa raspunsurile obiective, 50% din recidive sunt numai extra-hepatice si 22% hepatice, iar in 26% din cazuri simultane, hepatice si extra-hepatice.

Toxicitatea nu este neglijabila:

hepatita clinica 80%;

scleroza cailor biliare 9%;

complicatii digestive 46% - cu ulcere 20%, gastrite 17%, colecistite 20%, diaree 60%.

Eseuri controlate sunt in prezent in curs de desfasurare pentru confirmarea sau infirmarea avantajului real al unui astfel de tratament.

perfuziile prin sistemul port:

Eseurile de tratament pe cale portala pentru cancer metastatic sunt mai putin numeroase, ceea ce poate fi explicat prin confirmarea recenta ca metastazele care ating 2 cm. diametru au o vascularizatie arteriala preponderenta. Media de supravietuire cu tehnicile asociind, dupa diverse modalitati, calea intra-arteriala, calea portala si ligatura de artera hepatica, este in medie de 10 luni.

Trebuie mentionata aici chimioterapia pre- si post-operatorie imediata pe cale portala cu 5 FU. Administrarea de 5 FU pe cale portala in zilele care urmeaza exerezei tumorii primitive digestive a diminuat numarul de metastaze hepatice si decesele. Aceste rezultate au fost confirmate de studiul Taylor (1989) si de studiul Clinicii Mayo.

Un alt studiu recent a aratat ca urmarile post-operatorii nu sunt mai complicate dupa un astfel de tratament. O alta incercare controlata este in curs (NSABP).

In caz de metastaze hepatice, chimioterapia intra-arteriala este superioara chimioterapiei intra-venoase in termeni de raspunsuri obiective cu pretul unei toxicitati hepatice si digestive neglijabile, dar cu un castig de supravietuire care nu se cifreaza decat in luni. Aceasta supravietuire este inainte de toate influentata de procentul invaziei parenchimului hepatic.

O analiza la distanta, cuprinsa in 10 studii, confirma beneficiul chimioterapiei loco-regionale in raport cu chirurgia simpla, dar cu un impact mai putin important decat cel al chimioterapiei sistemice.

Chmioterapia intra-peritoneala

Eseul Institutului National de Cancer a comparat 5 FU i.v. cu 5 FU intra-peritoneal pentru stadiile B₂ si C colo-rectale dupa chirurgie.

Recidivele peritoneale sunt reduse pe cale intra-peritoneala, acesta fiind singurul avantaj.

Chimiaterapia post-operatorie sistemica

Aplicarea ei a pornit de la observatia ca folosirea citostaticelor imediat dupa tratamentul chirurgical s-a dovedit eficace in prelungirea duratei de supravietuire fara semne de boala (interval liber), la copiii cu diferite tumori solide ca: rabdo-mio-sarcom sau tumora Willms.

Post-operator, celulele tumorale se afla intr-o faza de diviziune rapida, in care agentii citostatici pot influenta pozitiv evolutia bol

Rezistenta la 5 Fluoro-uracil. Mai multe medicamente active in cazul pacientilor rezistenti la tratamentul cu 5 FU precum: irinotecan C, C.P.T. 11 si oxaloplatin sunt acum disponibile pentru faza a II-a si chiar pentru faza a IlI-a a testar

Tratamentul individualizat in functie de sensibilitatea pacientului ar putea deveni in curand o posibilitate reala.

Chimioterapia intra-luminala

Exista studii care arata eficienta 5 FU introdus in segmentul de intestin tumoral intra-operator, urmat de perfuzii cu 5 FU in ziua 1 si 2 post-operator.

Poli-chimoterapia

Multiple eseuri terapeutice au evaluat diverse asociatii, majoritatea asociind 5 FU si Methyl C.C.N.U. Rata de raspuns este etaleaza dupa aceste eseuri de la 4% pana la 68%, cu valori uimitoare de la un studiu la altul pentru aceeasi asociatie.

Aceste asocieri au dat un procent de raspunsuri in medie de 30%, dar fara castig in durata de raspuns si in supravietuire in raport cu 5 FU singur, cu pretul unei toxicitati hematologice si mucoase majore.

Modulatia 5 FU. Mai multe eseuri au fost conduse, fara succes, cu modificatori ai metabolismului 5 FU in scopul majorarii efectului: 5 FU + thymidine, 5 FU + N-phospho-n-acetyl aspartate (PALA).

Alte modulari au fost evaluate, bazate pe efectul sinergic al mai multor citostatice: asociatia secventiala MTX urmata de 5 FU cu sau fara. Leucovorin, cu rate de raspuns crescute (50%), in raport cu administrarea de 5 FU singur dar fara ameliorarea duratei de raspuns si a supravietuir

Un asemenea eseu este condus de Bobigny cu modulare asociind methotrexate, leder folinic, 5 FU, hydroxi-uree si aracytine. Rata de raspuns obiectiv la primii 20 de pacienti este de 55%.

Mai recent, modularea 5 FU cu leucovorin a facut obiectivul a numeroase stud

Un exces de folati creste si prelungeste fixarea fluoro-deoxy-uridilate (Fd. U.M.P.) forma activa a 5 FU la nivelul enzimei tinta - thymidilat sintetaza - cu cresterea toxicitatii celulare consecutive. Majoritatea acestor studii pun in evidenta o rata de raspuns intre 30 si 50% dar fara profit net asupra duratei de raspuns si asupra supravietuirii (media 8 luni), in raport cu 5 FU singur.

in rezumat, in situatia metastatica, in numeroase studii controlate sau nu, 5 FU in administrarea conventionala este creditat de 20% raspunsuri obiective, 5 FU in perfuzie continua prelungita de 30% raspunsuri obiective, asocierea mai multor citostatice de 30-50% raspunsuri obiective, diverse modulari 5 FU + leucovorin de 50% raspunsuri obiective.

Castigul in raspunsuri obiective nu se traduce din pacate printr-un progres net in termeni de durata de raspuns si de supravietuire. Beneficiul in raport cu 5 FU singur exista, dar nu este decat de cateva luni.

Alte asocieri

in urma cu cativa ani au fost publicate 2 trialuri randomizate care au aratat ca fluorouracilul si levamisolul au redus rata recaderilor cu 40% si mortalitatea cu o treime la pacientii cu cancer colo-rectal cu metastaze ganglionare. in ciuda acestor date, un studiu recent al oncologilor si chirurgilor din Marea Britanie a aratat ca in timp ce majoritatea oncologilor ofera tratament adjuvant pacientilor adecvati, chirurgii au o atitudine mai sceptica.

Combinatia dintre fluorouracil si acid folinic s-a dovedit superioara fluorouracilului izolat, in cazul pacientilor cu cancer colo-rectal avansat.

Trialul Consortiului Canadian si European (I.M.P.A.C.T.) a comparat tratamentul adjuvant cu doze mari de fluorouracil si acid folinic cu lipsa tratamentului la peste 1500 de pacienti; acest trial a aratat o reducere cu 22% a mortalitatii, in special la pacientii cu cancer Dukes C.

Un studiu in desfasurare a aratat o diferenta semnificativa in ceea ce priveste recurenta si supravietuirea la 3 si la 5 ani la pacientii tratati cu fluorouracil si doze mici de acid folinic, comparativ cu pacientii care nu au primit tratament.

America's National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (N.S.A.B.A.B.P.) a comparat evolutia pacientilor tratati cu fluorouracil si doze mari de acid folinic cu cea a pacientilor din lotul de control care au primit semustin, vincristina si fluorouracil, regim care anterior se dovedise a prelungi supravietuirea in cancerul colo-rectal.

Dupa 3 ani, 23% din pacientii din trial au decedat comparativ cu 32% din cei din grupul de control. N.S.A.BA.B.P. a realizat recent un studiu comparand fluorouracilul si acidul folinic cu fluorouracilul si levamisolul precum si cu o combinatie a celor trei.

Grupul care a primit fluorouracil si acid folinic a avut avantaje semnificative in ceea ce priveste supravietuirea fara boala comparativ cu grupul care a primit fluorouracil si levamisol.

Chimioterapia cu fluorouracil si levamisol sau fluorouracil si acid folinic nu este lipsita de toxicitate, dar de obicei aceasta consta doar in greturi usoare, inflamatii ale mucoaselor, diaree si letargie.

Multe din aceste efecte toxice sunt usoare si pot fi controlate cu medicamente moderne anti-emetice si anti-diateice.

Chimioterapia adjuvanta a fost stabilita ca fiind o componenta a tratamentului standard al celor mai multi pacienti cu cancer rectal stadiul C, dar rolul ei la pacientii cu tumori B ramane incert; majoritatea trialurilor au fost prea mici pentru a detecta avantaje pentru supravietuire.

Tratamentul optim in cazul cresterilor antigenului carcino-embrionar dupa operatie este necunoscut, dupa cum este si rolul terapiei adjuvante dupa hemi-hepato-ectomia efectuata pentru metastaze hepatice.

in aceasta perioada, in Marea Britanie se afla in plina desfasurare doua mari trialuri care au rolul de a raspunde la mai multe intrebari, amandoua fiind conduse de United Kingdom Coordinating Committee For Cancer Research.

Trialul Q.U.A.S.A.R. urmareste rolul acidului folinic si al fluorouraciiuiui in doze mari sau mici, cu sau fara levamisol, iar trialul A.X.I.S. ar trebui sa ofere raspunsul definitiv in ceea ce priveste perfuzia portala.

Aceste trialuri au fost astfel concepute incat foarte putini pacienti sa nu fie parte in cel putin unul dintre ele.

O atitudine nihilista referitoare la tratamentul adjuvant al cancerului rectal nu mai este adecvata.

Putem dezbate marimea avantajului in ceea ce priveste supravietuirea oferita de chimioterapia adjuvanta precum si balanta dintre beneficiu si toxicitatea tratamentului, dar nu si existenta efectului.

Prea multe studii au aratat ca asocierea chimio- si radio-terapiei este superioara tratamentului chirurgical unic, incat aceasta problema nu mai poate fi pusa la indoiala.

3.2.Asocierea chimioterapiei cu radioterapia

O actiune asupra metastazelor la distanta nu a fost obtinuta cu RT adjuvanta izolata pre- sau post-operatorie, aceasta evidentiind ca cele mai multe metastaze Ia distanta nu sunt datorate diseminarii celulelor in momentul rezectiei chirurgicale a leziunilor mobile, ci mai ales pre-existentei de micrometastaze sau de celule circulante.

Singurul tratament avand o eficacitate statistic semnificativa asupra metastazelor la distanta este tratamentul combinat post-operator asociind chimioterapia cu radioterapia.

Comparatiile precedente nu au fost facute pentru a sugera ca eseurile de iradiere pre-operatorie trebuie abandonate. Dimpotriva, trebuie sa ne bazam pe punctele pozitive din eseurile pre-operatorii de Rotterdam si E.O.R.T.C. si post-operatorii americane.

Este dificil de dovedit beneficiul unui tratament local daca un numar excesiv de bolnavi sunt tratati inutil (adica prezentand fie un risc scazut de esec local, fie metastaze Ia distanta pre-existente).

in viitoarele eseuri pre-operatorii va fi posibil sa amelioram selectia pacientilor excluzandu-i pe cei care prezinta o leziune T₂ (prin utilizarea regulata a ecografiei endo-rectale) si pe cei la care o rezectie curativa nu poate fi efectuata din cauza metastazei la distanta

(utilizand scanner pre-operator la pacientii prezentand o leziune fixata clinic pentru a exclude pacientii cu o invazie a structurilor nerezecabile chirurgical; dozare ACE, bilant hepatic + studiu de ploidie), pentru a determina pacientii la care trebuie detectate mai agresiv metastazele hepatice.

Asocierea chimioterapie +     RT pre-operator

in scopul de a diminua incidenta metastazelor la distanta, o chimioterapie eficace trebuie sa fie asociata cu iradierea pre-operatorie, de asa maniera incat tratamentul combinat ce rezulta sa fie tolerabil.

Asocierea radioterapie + chimioterapie     post-operator

Aceasta asociere este standardul de aur pentru pacientii cu risc crescut de recidiva.

Supravietuirea este mai buna daca 5 FU este administrat in perfuzie, decat in bolus.

Tratamentul adjuvant combinand RT post-operatorie cu chimioterapia si-a demonstrat eficacitatea in scaderea cifrei recidivelor locale si a supravietuirii in studiile randomizate pe operatiile radicale cu risc important.

Pe baza acestor date s-a ajuns la concluzia ca RT post-operatorie si chimioterapia amelioreaza controlul local si supravietuirile in stadiile II si III si sunt recomandate in T3, T₄ N_O, T₃-T₄ N₁

Sunt de clarificat unele chestiuni:

substantele farmaceutice care pot in cel mai inalt grad sa garanteze rezultatele, avand toxicitatea cea mai scazuta;

durata chimioterapiei;

integrarea chirurgiei, radioterapiei si chimioterapiei.

Unele dinte aceste chestiuni sunt obiecte de evaluare in 2 mari studii randomizate, actualmente in curs de desfasurare in SUA.

Sase studii randomizate au obiectivat un beneficiu privind numarul de recidive loco-regionale si de supravietuire printr-un tratament post-operator asociind RT in doza de 50 Gy si o chimioterapie de tip si durata variata.

Aceste rezultate au fost obtinute cu pretul unei toxicitati ne-neglijabile explicand de ce RT-chimioterapia post-operatorie este tratamentul de referinta al cancerului rectal in SUA; modul interactiunii chimioterapiei cu tumora ramanand necunoscut (simpla actiune sensibilizanta sau actiune preventiva asupra metastazelor). Aceasta face ca chimioterapia optimala in aceasta indicatie sa ramana de gasit.

In acelasi timp, exceptand studiul suedez care arata pentru prima data o ameliorare statistic semnificativa a supravietuirilor dupa RT pre-operatorie, ameliorarea supravietuirilor nu a fost observata in toate studiile publicate, decat prin asocierea RT-chimioterapie post-operatorie.

In aceste conditii, secventa RT pre-operatorie + chirurgie + chimioterapie post-operatorie, adesea preconizata in Franta si considerata de multi ca tratament de referinta cu viza curativa a cancerului de rect, trebuie sa fie validata de studii controlate in raport cu RT-chimioterapia post-operatorie care aduce un beneficiu ridicat in mod incostestabil.

Locul tuturor acestor tratamente va trebui probabil sa fie definit in raport cu exereza mezo-rectului.

Chimioterapia + radioterapia in situatie paliativa

Aceasta asociere a fost studiata in maniera semnificativa de Clinica Mayo in caz de metastaze pelvine: RT + 5 FU.

Radioterapia si 5 FU simultane, sinergice se arata mai eficace in termeni de supravietuire (media 16 luni) decat RT singura.

Asocierea ChT + RT are cu siguranta un loc important in cancerul rectal in situatie paliativa.

Din pacate, sediul frecvent hepatic sau multiplicitatea sediilor metastatice sunt rar compatibile cu acest tip de tratament.

Cancerul rectal ramane astazi o tumora putin chimio-sensibila, rata de raspuns nedepasind 20% in monoterapie (5 FU ramane medicamentul de referinta) si 30% cu poli-chimioterapie.

Aceasta se explica in parte prin rezistenta cinetica a acestei tumori, rezistenta primitiva legata de inconjurarea sa - inca putin studiata - si prin punerea in evidenta mai recent a rezistentelor secundare (amplificarea genica a thymidilat sintetazei). Tehnicile de perfuzie continua intra-venoasa sau intra-arteriala hepatica au majorat rata de raspunsuri, dar cu castiguri in supravietuire inca modeste, care se numara in luni. Aceasta supravietuire in situatie paliativa si in caz de metastaze hepatice depinde, inainte de toate, de intinderea metastazelor in momentul inceperii tratamentului.

in caz de metastaze hepatice sincrone nici un studiu nu permite recomandarea unei chimioterapii pre-operatorii, ci mai degraba a uneia post-operator

O chimioterapie intra-arteriala a carei rata de raspuns este semnificativ superioara celei obtinute prin tehnicile terapeutice sistemice poate fi luata in considerare in momentul exerezei tumorii rectale si atunci cand metastazele hepatice unice nu sunt rezecabile.

Cand decizia unei chimioterapii paliative a fost luata, este mai bine sa incepem rapid, fara a astepta aparitia simptomelor si sa utilizam un protocol ambulator.

Tratamentul trebuie intrerupt in caz de progresie evidenta a bolii sau de efect toxic important.

Numai depistarea in stadiu precoce a bolii (80% supravietuiri la 5 ani in stadiul A) in     stadiul actual al posibilitatilor noastre terapeutice este garantia unei supravietuiri indelungate.